Tout commence quand un homme perd subitement la vue alors qu’il est au volant de sa voiture, attendant que le feu passe au vert. Très vite, chacune des personnes qu’il rencontre : le « bon samaritain » qui le raccompagne chez lui, son médecin, les autres patients dans la salle d'attente… sont frappés de « cécité blanche ». Seule la femme du médecin est mystérieusement épargnée. Alors que la contagion s’étend à une vitesse fulgurante, la panique gagne la ville. Les victimes de l’épidémie sont de plus en plus nombreuses et les autorités les placent en quarantaine dans un hôpital désaffecté. La femme du médecin, décidée à rester auprès de son mari, fait croire qu'elle a également perdu la vue. À l’hôpital, elle tente d’organiser un semblant de vie quotidienne civilisée. Lorsque le confinement dégénère en explosion de violence, elle prend la tête de la révolte et guide une famille improvisée à travers la ville dévastée.
Les acteurs ont dû s'entraîner à agir comme des aveugles avec des bandeaux sur les yeux. En plein tournage, certains portaient des lentilles leur cachant la vue, ce qui leur permettait de se concentrer sur la cécité tout en gardant les yeux ouverts.
lors d'une projection privée, José Saramago a regardé le film avec Fernando Meirelles. À la fin de la projection, Saramago était en larmes. Il se tourna vers Meirelles et lui dit : "Fernando, je suis tellement heureux d'avoir vu ce film comme j'étais le jour où j'ai fini le livre."
Le film a été fortement critiqué par plusieurs organisations représentant la communauté des aveugles. Le Dr. Marc Maurer, Président de la Fédération Nationale des Aveugles (États-Unis), a déclaré : "La Fédération Nationale des Aveugles condamne et déplore ce film, qui fera beaucoup de mal aux aveugles de l'Amérique et du monde". Un communiqué de presse du Conseil américain des aveugles a déclaré : "... il est tout à fait évident que les aveugles seraient indignés par ce film, car les aveugles ne se comportent pas comme des créatures non civilisées et animales." José Saramago a rejeté les protestations, déclarant que "la stupidité ne choisit pas entre les aveugles et les non-aveugles."
