Betsy Rue sort son tout premier single le appelé My World.
Elle se fait ensuite remarquer dans la série à succès Une famille presque parfaite. Elle joue ensuite dans les films Quand Chuck rencontre Larry, Les Femmes de ses rêves où ses rôles sont parfois de simples apparitions ou alors ils ne sont même pas crédités.
Mais c'est le rôle d'Irène dans le film d'horreurMeurtres à la St-Valentin qui la fait connaître au grand public. Sa performance dans ce film est saluée par le magazine The Hollywood Reporter qui soutient Betsy Rue et classe la scène du motel comme étant l'une des scènes les plus longues à montrer une jeune femme complètement dénudée dans l'histoire du cinéma d'horreur.