Amos Masondo est né et a grandi à Louwsburg (KwaZulu-Natal). Il participa à des manifestations contre l'apartheid et la domination de l'afrikaans dans l'enseignement dès 1972 et fut un des organisateurs de la branche locale de Umkhonto we Sizwe, la branche armée de l'ANC.
De 1975 à 1981, il est emprisonné au pénitencier de Robben Island pour ses activités anti-apartheid. Libéré, il participe à des associations civiques et est de nouveau détenu, après la proclamation de l'état d'urgence, de juin 1985 à mars 1986 et de à 1989.
En 1994, il est élu à l'Assemblée législative de la nouvelle province du Gauteng. De 2001 à 2011, il est le maire de la nouvelle municipalité de Johannesburg, la capitale économique de l'Afrique du Sud. En , Mpho Parks Tau lui succède au poste de maire.
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