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Alpibectir

Alpibectir
Image illustrative de l’article Alpibectir
Représentation 2D de la molécule d'Alpibectir
Identification
Nom UICPA 4,4,4-trifluoro-1-(3-(trifluoromethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8- yl)butan-1 -one
Synonymes

BVL-GSK098 ou GSK3729098

No CAS 2285440-39-1
PubChem 137500045
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C12H14F6N2O2
Masse molaire[1] 332,242 2 ± 0,011 6 g/mol
C 43,38 %, H 4,25 %, F 34,31 %, N 8,43 %, O 9,63 %, 332.24 g/mol
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Voie orale
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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L'alpibectir, également connu sous les noms BVL-GSK098 ou GSK3729098, est une petite molécule organique appartenant à la classe des dérivés spiro-isoxazoline, en cours de développement pour le traitement de la tuberculose. Il cible le régulateur transcriptionnel mycobactérien VirS et agit comme potentialisateur de l’éthionamide, un médicament antituberculeux existant, en favorisant sa bioactivation au sein de Mycobacterium tuberculosis. Il a été découvert à partir des travaux menés par deux équipes Lilloises de l'université de Lille et de l'Institut Pasteur de Lille (U1177 et CIIL)[2] et a fait l’objet d’études précliniques et d’essais cliniques de phase 1. Alpibectir est actuellement évalué dans des essais cliniques de phase 2 en combinaison avec l'éthionamide. Il est développé par la société suisse BioVersys AG, en collaboration avec GlaxoSmithKline (GSK) et les partenaires académiques Lillois.

Enjeux

Origine du projet

L’alpibectir est issu de 20 années de recherche réalisées à Lille dirigées par les Professeurs Benoit Deprez et Nicolas Willand et le Docteur Alain Baulard au sein des unités U1177 et CIIL[3],[4],[5]. L'objectif consistait à améliorer les traitements contre la tuberculose résistante à partir d'un antituberculeux déjà existant: l'éthionamide. A la suite d'un partenariat conclu avec BioVersys AG, le développement de deux séries chimiques a permis alors d'identifier un premier lead. Le projet de sélection d'un candidat clinique a été mené en collaboration avec GlaxoSmithKline et l’Université de Lille, associant ainsi expertise industrielle, clinique et académique[6].

L’objectif principal du projet était de restaurer et de renforcer l’efficacité de l’éthionamide contre les souches résistantes sans avoir à développer un nouvel antibiotique classique.

Limites des traitements existants

Le traitement de la tuberculose résistante repose encore en grande partie sur l’utilisation de l’éthionamide (ETH). Cependant, son efficacité clinique demeure limitée en raison des formes multirésistantes de la maladie aux médicaments, ainsi que de sa toxicité et des effets indésirables gastro-intestinaux provoqués par l’administration de doses importantes[7]. La bioactivation de l’ETH dépend de la voie métabolique de l’EthA (monooxygénase mycobactérienne) dont l'expression est inhibée par l’EthR (répresseur transcriptionnel mycobactérien), d’où la nécessité d’avoir recours à des doses élevées pour atteindre une concentration suffisante d’ETH, augmentant ainsi le risque d'effets secondaires et réduisant l’adhésion des patients[7]. Ces limitations ont incité les chercheurs à rechercher de meilleures solutions pour surmonter ces obstacles et améliorer les traitements existants[2]. Alpibectir, en combinaison avec l’éthionamide, est considéré comme une stratégie innovante pour la communauté de la tuberculose, en particulier pour la tuberculose résistante aux médicaments (MDR-TB).

Synthèse

La synthèse[8] débute par la réaction du 2,2,2-trifluoro-1-méthoxyéthanol avec le chlorhydrate d'hydroxylamine en présence de soude. Cette étape permet d'obtenir le 2,2,2-trifluoroacétaldéhyde oxime. L'oxime est ensuite traitée avec du N-bromosuccinimide (NBS) dans le DMF. On obtient le 2,2,2-trifluoro-N-hydroxyacétimidoyl bromide qui, par la suite, réagit avec un tert-butyl 4-méthylènecyclohexanecarboxylate, en présence de bicarbonate de potassium, on forme alors du tert-butyl 3-(trifluorométhyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]déc-2-ène-8-carboxylate.

Le groupement protecteur sur l'azote est éliminé par un traitement à l'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le sel de chlorhydrate de la spiro-isoxazoline pipéridine. Pour la dernière étape, l'amine secondaire du cycle pipéridine est couplée à l'acide 4,4,4-trifluorobutanoïque en utilisant l'EDC·HCl et la DMAP dans le DMF pour former la molécule de l'Alpibectir.

Voie de synthèse de l'alpibectir

Mécanisme d'action de l'alpibectir

Dans le domaine des maladies infectieuses, l’alpibectir a été identifiée pour sa capacité à pénétrer les mycobactéries responsables de la tuberculose et à interagir avec les protéines impliquées dans la régulation de l’expression génétique bactérienne. L’une de ces molécules, l’alpibectir, se fixe à l’une de ces protéines, VirS (Virulence Regulator S), qui est un répresseur transcriptionnel de la famille AraC/XilS[9]. Ce dernier inhibe l’expression de certains gènes de l'opéron MymA impliqués dans des voies métaboliques alternatives. Il a été montré qu'alpibectir se lie à VirS et ainsi augmente l'expression des gènes de l'opéron MymA[6].

Ainsi cette surexpression de MymA permet l’activation d'une voie métabolique alternative de l'éthionamide jusque-là inactive. Cela permet la conversion de l’éthionamide un pro-médicament antituberculeux en sa forme active.

Ce mécanisme reste fonctionnel dans des souches de Mycobacterium tuberculosis présentant des résistances liées à l’altération des voies de bioactivation classiques, ce qui conduit à une restauration de la sensibilité à l’éthionamide observée in vitro et in vivo[6]. Ainsi, l’alpibectir agit comme un potentialisateur d’antibiotique, renforçant l’efficacité de traitements existants sans exercer d’activité antibactérienne directe.

Activité biologique, préclinique et clinique

Essais précliniques et cliniques

Une étude de phase I menée entre novembre 2020 et avril 2022 chez des volontaires sains a évalué la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l’alpibectir après administration orale de doses uniques et répétées. Le composé est rapidement absorbé et présente une pharmacocinétique proportionnelle à la dose[10]. Des essais de phase II ont ensuite été initiés afin d’évaluer son efficacité, seul ou en association avec l’éthionamide, chez des patients atteints de tuberculose pulmonaire[11].

Sécurité et tolérance

Les données disponibles indiquent une bonne tolérance globale de l’alpibectir, sans signal de toxicité majeure ni événement indésirable grave rapporté lors des études chez l’Homme. Le composé est fortement métabolisé et principalement éliminé sous forme de métabolites, avec une proportion très faible excrétée sous forme inchangée. Cette élimination limite l’accumulation dans l’organisme et contribue à un profil de sécurité favorable. L’association avec l’éthionamide pourrait également permettre de réduire les doses nécessaires de ce dernier et d’améliorer l’observance thérapeutique[6].

Limites et perspectives

Les données cliniques sur l’alpibectir restent limitées, les essais de phase II étant encore en cours. Des études à plus grande échelle seront nécessaires pour confirmer son efficacité. Cette approche reste néanmoins prometteuse pour améliorer l’activité d’antibiotiques existants.

Références

  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ a et b (en-US) « Recent advances in the design of inhibitors of mycobacterial transcriptional regulators to boost thioamides anti-tubercular activity and circumvent acquired-resistance », dans Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 52, Academic Press, , 131–152 p. (DOI 10.1016/bs.armc.2019.06.003, lire en ligne)
  3. ↑ (en) Nicolas Willand, Bertrand Dirié, Xavier Carette et Pablo Bifani, « Synthetic EthR inhibitors boost antituberculous activity of ethionamide », Nature Medicine, vol. 15, no 5,‎ , p. 537–544 (ISSN 1546-170X, DOI 10.1038/nm.1950, lire en ligne, consulté le )
  4. ↑ (en) « Science », sur AAAS (DOI 10.1126/science.aag1006, consulté le )
  5. ↑ Marion Flipo, Rosangela Frita, Marilyne Bourotte et María S. Martínez-Martínez, « The small-molecule SMARt751 reverses Mycobacterium tuberculosis resistance to ethionamide in acute and chronic mouse models of tuberculosis », Science Translational Medicine, vol. 14, no 643,‎ , eaaz6280 (DOI 10.1126/scitranslmed.aaz6280, lire en ligne, consulté le )
  6. ↑ a b c et d (en) Zainab Edoo, Camille Grosse, Thomas Maitre et Rosangela Frita, « Alpibectir–Ethionamide combination (AlpE) for the treatment of tuberculosis », Nature Communications, vol. 17, no 1,‎ , p. 4954 (ISSN 2041-1723, PMID 41946736, PMCID 13234193, DOI 10.1038/s41467-026-71460-6, lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ a et b (en-US) « Optimizing the use of current antituberculosis drugs to overcome drug resistance in Mycobacterium tuberculosis », Infectious Diseases Now, vol. 54, no 1,‎ , p. 104807 (ISSN 2666-9919, DOI 10.1016/j.idnow.2023.104807, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ Porras De Francisco; Esther Remuinan-Blañco Modesto Jesús; Bourotte Marilyne; Deprez Benoit; Willand Nicolas. Novel Compounds. Patent WO2019034700A1, February 21, 2019.
  9. ↑ (en-US) « Crystal structure of the Mycobacterium tuberculosis VirS regulator reveals its interaction with the lead compound SMARt751 », Journal of Structural Biology, vol. 216, no 2,‎ , p. 108090 (ISSN 1047-8477, DOI 10.1016/j.jsb.2024.108090, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ (en) Michel Pieren, Ana Abáigar Gutiérrez-Solana, Rosa María Antonijoan Arbós et Gary W Boyle, « First-in-human study of alpibectir (BVL-GSK098), a novel potent anti-TB drug », Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol. 79, no 6,‎ , p. 1353–1361 (ISSN 0305-7453 et 1460-2091, PMID 38656557, PMCID 11144484, DOI 10.1093/jac/dkae107, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ Michel Pieren, Glenn E. Dale, Marc Gitzinger et Simon Tiberi, « Revival of Ethionamide by Alpibectir », New England Journal of Medicine, vol. 394, no 8,‎ , p. 818–819 (ISSN 0028-4793, PMID 41707147, PMCID 7618782, DOI 10.1056/NEJMc2504287, lire en ligne, consulté le )

Liens externes

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