Slaavit asuttivat nykyisen Zwickaun alueen jo 600-luvulla. Germaaniset asukkaat saapuivat 900-luvulla tuoden alueelle kristinuskon. Nimi Zcwickaw, joka juontuu sorbinkielisestä muodosta Świkawa, mainittiin ensimmäistä kertaa asiakirjoissa kauppapaikkana vuonna 1118. Zwickau sai kaupungin oikeudet vuonna 1212. Kaupunkiin perustettiin fransiskaanien luostari ja luostarikoulu vuonna 1232 ja sisterssiläisten maatila vuonna 1240. Zwickau oli keisarillinen vapaakaupunki vuodesta 1290 vuoteen 1323, jolloin se annettiin läänitykseksi Meisseninrajakreiville. Vaikka kaivostoiminta alueella alkoi jo vuonna 1316, se laajeni vasta, kun läheisestä Schneebergistä löytyi hopeaa vuonna 1470. Seuraavalla vuosisadalla kaupunki oli uskonpuhdistuksen tärkeä tukialue.
Zwickaussa on valmistettu Horch- ja Audi-merkkisiä autoja ennen toista maailmansotaa ja Trabanteja sodan jälkeen. Nykyään Zwickaussa autoja valmistaa Volkswagen. Vuonna 1897 perustetussa Westsächsische Hochschule Zwickau (FH) -ammattikorkeakoulussa on noin 4 700 opiskelijaa.
Teollisuusmies August Horch perusti vuonna 1899 Horch-nimisen yrityksen. Kun hän myöhemmin pyrki perustamaan Horch-merkkisiä autoja valmistavan yrityksen, hänen entiset liikekumppaninsa riitauttivat nimen. Yhtiölle oli keksittävä uusi nimi, jota mietittiin Horchin liikekumppanin kotona. Tämän poika teki juuri latinan läksyjään ja ehdotti kirjasta löytämäänsä sanaa Audi, joka latinaksi tarkoittaa kuuntele.[3] Vuodesta 2000 on entisessä Audin tehtaassa toiminut August Horch -museo, joka esittelee Zwickaussa valmistettuja kulkuneuvoja ja autonvalmistuksen kehittymistä. Museo kuuluu Euroopan teollisen perinteen reittiin.
