Müllerin varhaisimmat runot julkaistiin Bundesbluten-kokoelmassa vuonna 1816. Vuosina 1817–1818 hän matkusteli Italiassa, ja vuonna 1819 hänet nimitettiin kymnaasinopettajaksi Dessauhun, myöhemmin herttuan kirjaston hoitajaksi. Italian-muistojaan hän kuvasi runoteoksessa Rom, Römer und Römerinnen.
Vuonna 1821 Müller avioitui Adelheid Basedow’n kanssa, ja he saivat kaksi lasta. Lapsista nuorempi oli orientalisti ja uskontotieteilijä Friedrich Max Müller (1823–1900).
Müller sai hovineuvoksen arvonimen vuonna 1824. Hän sairastui hinkuyskään vuonna 1826; hänen terveytensä heikkeni nopeasti ja hän kuoli seuraavana vuonna sydänkohtaukseen.
Müller tuli tunnetuksi romanttisesta, kansanlaulunomaisesta runoudestaan, joka sisälsi yhteiskuntakritiikkiä. Tunnetuimpia runokokoelmia ovat Gedichte aus den hinterlassenen Papieren eines reisenden Waldhornisten I–II (1821–1824) ja Lyrische Reisen und epigrammatische Spaziergänge (1827). Hän liittyi ns. filhelleeniseen liikkeeseen, joka tuki Kreikan vapaussotaa, ja sai vaikutteita lordi Byronilta, joka osallistui vapaussotaan. Runo- ja käännöskokoelmissa Lieder der Griechen (1821–1824) ja Neugriechische Volkslieder (1825) hän ilmaisi tukensa kreikkalaisille, jotka taistelivat turkkilaisia vastaan.