Kun Anderson oli 7-vuotias, hänen tanssinopettajansa kehotti hänen vanhempiaan hankkimaan hänelle agentin. Andersonin sanojen mukaan hän oli lapsena hyvin ujo, mutta silti koki näyttelemisen kiinnostavaksi, joten hänelle etsittiin agentti. Hän aloitti uransa avustajana (esimerkiksi Vaimoni on noita -sarjassa) ja näytteli pieniä rooleja esimerkiksi mainoksissa. Hän sai ensimmäisen varsinaisen puheroolinsa The Brady Bunch -sarjasta vuonna 1973, jossa hän näytteli Millicent-nimistä tyttöä.
Tunnetuimman roolinsa Anderson sai 11-vuotiaana, kun hänet valittiin Mary Ingallsin rooliin Pieni talo preerialla -sarjaan vuonna 1974. Andersonin mukaan hän ja Mary ovat melko samanlaisia: he molemmat pitävät lukemisesta, ovat rauhallisia persoonia ja pysyttelevät mieluummin sisällä kuin menevät tekemään jotain ulos. Maryn rooli kirjoitettiin ulos sarjasta vuonna 1981 Andersonin omasta päätöksestä, jota hän on perustellut siten, että hänen mielestään Marya näytettiin viimeisillä tuotantokausilla vain siksi, että haluttiin näyttää Marynkin olevan olemassa. Anderson oli ehdolla Parhaan draamasarjan naispääosan Primetime Emmy -palkinnon saajaksi vuonna 1978 roolistaan Mary Ingallsina.
Vuonna 1976 Anderson näytteli Michael Landonin elämään perustuvassa Yksinäinen juoksija -elokuvassa Nancy Rizziä, elokuvan päähenkilön, Johnin (Lance Kerwin), ensimmäistä tyttöystävää. Anderson pääsi elokuvaan Michael Landonin pyynnöstä ilman koekuvausta. Hän näytteli Lance Kerwinin kanssa toisen kerran vuonna 1977 James at 15 -sarjan pilottijaksossa. Samana vuonna hän näytteli myös Katen roolia ABC Afterschool Specials -sarjan ”Very Good Friends” -jaksossa.
Vuonna 1979 Anderson näytteli Dana Leen roolin Survival of Dana -elokuvassa. Samana vuonna hän näytteli toisen kerran ABC Afterschool Specials -sarjassa Alexia jaksossa ”Which Mother is Mine”, josta hän sai Emmy-palkinnon.
Andersonin yksi tunnetuimmista elokuvarooleista on Virginia Wainwrightin rooli kulttielokuvassaHappy Birthday to Me (1981). Muita roolejaan ovat esimerkiksi Vivian Sotherlandin rooli elokuvassa Keskiyön uhrit (1981), Molly Rushin rooli elokuvassa An Innocent Love (1982) ja Toby Kingin rooli elokuvassa First Affair (1983).
Anderson näytteli neljässä Lemmenlaiva-sarjan jaksossa vuosina 1978–1986, jokaisessa eri roolia. Sen jälkeen hän näytteli Yvette Marcelin roolia Kutsukaa McCall (The Equalizer) -sarjassa vuosina 1987–1988. Hän on sanonut, että Kutsukaa McCall -sarjassa näytteleminen on ollut yksi hänen lempiasioistaan uransa aikana, sillä hän on itse suuri mysteeri- ja rikossarjojen ystävä.
Pian Kutsukaa McCall -sarjan jälkeen Anderson näytteli Alfred Hitchcock esittää -sarjan kahdessa jaksossa. Hän on sanonut, että yksi syy hänen päätöksestä mennä sarjaan mukaan oli se, että Michael Sloan, hänen nykyinen aviomiehensä, oli ollut mukana tekemässä sekä sitä että Kutsukaa McCall -sarjaa, mistä syystä hän päätteli senkin sarjan olevan yhtä hyvä.
Anderson on vähentänyt näyttelemistään huomattavasti naimisiinmenon ja lasten saamisen jälkeen. Hän on esiintynyt pienissä rooleissa, kuten esimerkiksi Megan Hollisterin roolissa minisarjassa 10:5 Apocalypse (2006).
Omaelämäkerta
Vuonna 2010 Anderson julkaisi omaelämäkerran nimeltään The Way I See It – A Look Back at My Life on Little House. Siinä hän kertoo suurimmaksi osaksi Pieni talo preerialla -sarjan ajoistaan, mutta myös hieman muista rooleistaan ja yksityiselämästään.
Yksityiselämä
Anderson avioitui Michael Sloanin kanssa vuonna 1990. He tapasivat Alfred Hitchcock esittää -sarjan kuvauksissa vuonna 1988. Heillä on kaksi lasta: Piper (s. 15. helmikuuta1991) ja Griffin (s. 14. kesäkuuta1996). Heistä tuli Yhdysvaltain ja Kanadan kaksoiskansalaisia vuonna 2007 heidän muutettuaan Montrealiin vuonna 2002 Michael Sloanin töiden takia. He ovat kuitenkin muuttaneet takaisin Yhdysvaltoihin.
Anderson muutti hänestä julkisissa yhteyksissä käyttävän nimensä Melissa Sue Andersonista Melissa Andersoniksi 80-luvulla, mitä hän ei ollut voinut tehdä aikaisemmin toisen Melissa Andersoniksi rekisteröityneen julkisuuden henkilön takia.
