Papadímosta veikattiin Kreikan seuraavaksi pääministeriksi marraskuussa 2011 Geórgios Papandréoun hallituksen kaaduttua Kreikan velkakriisiin, mutta valinta mutkistui pääpuolueiden välisten ongelmien takia.[8] 10. marraskuuta Papadímoksen valinnan ilmoitettiin kuitenkin varmistuneen. Hän sai tehtäväkseen johtaa usean puolueen koalitiohallitusta parlamentin hajotusvaaleja odotellessa.[9] Papadímoksen hallitus nimitettiin 11. marraskuuta 2011.[3]
Papadímoksen autossa räjähti 25. toukokuuta 2017 kirjepommi. Papadímos loukkaantui räjähdyksessä vakavasti, mutta ei hengenvaarallisesti.[10]