Graham toimi yhden kauden ajan Etelä-Carolinan osavaltionkongressin alahuoneessa ennen valintaansa Yhdysvaltain edustajainhuoneeseen 1995, jossa hän työskenteli aina vuoteen 2003 saakka. Hänet valittiin Yhdysvaltain senaatin jäseneksi Etelä-Carolinasta vuonna 2002 ja hän aloitti virkakautensa seuraavan vuoden alussa. Hänet valittiin uudelleen senaattiin 2008, 2014 ja 2020[1][3]
Graham pyrki vuoden 2016 presidentinvaaleissa republikaanien presidenttiehdokkaaksi, mutta hän vetäytyi kilpailusta jo aikaisessa vaiheessa[4]. Vetäytymisensä jälkeen Graham tuki ensin Jeb Bushia[5] ja tämän vetäydyttyä Ted Cruzia[6]. Graham kritisoi esivaalien aikana ja vielä niiden jälkeenkin voimakkaasti Donald Trumpia, vaikka tämä valittiin republikaanisen puolueen presidenttiehdokaaksi.[7]
