Walsh työskenteli mallina Japanissa 1980-luvulla ja opetti myös englannin kieltä japanilaisille opiskelijoille. Walsh muutti Chicagoon ja työskenteli Piven Thetre Workshop -teatteriryhmän kanssa. Hän esiintyi myös radioon tuotetussa näytelmässä Born Guilty. Myöhemmin Walsh muutti New Yorkiin ja liittyi komediaryhmä Burn Manhattaniin, esiintyen Off-Broadway-näytelmissä.
Televisioroolit
Esitettyään Cathy Buxtonia Homicide: Life on the Street -sarjan jaksossa vuonna 1996 Walsh sai roolin The Drew Carey Show -ohjelmassa Careyn hahmon tyttöystävä Nickinä. Myöhemmin Walsh sai Carol Nelsonin roolin HBO:n sarjassa The Mind of the Married Man ja esitti Norm McDonaldin ihastusta sitcom-sarjassa The Norm Show. Walsh teki myös merkittäviä vierailuja C.S.I.-draamasarjaan, jossa hän näytteli transsukupuolista Mimosaa. Walsh esiintyi satunnaisesti myös Late Night with Conan O'Brien -show’n sketseissä. Vuosina 2003 ja 2004 Walshilla oli rooli etsivä Marley Novakina sarjassa Karen Sisco. Vuonna 2005 Walsh sai roolin ABC:n televisiosarjassa Greyn anatomia tohtori Addison Montgomeryna. Alun perin roolin piti olla vain väliaikainen, mutta katsojien ihastuttua Meredith–Derek–Addison-kolmiodraamaan sarjan käsikirjoittaja Shonda Rhimes teki Walshin hahmosta vakituisen.
Helmikuussa 2007 ilmoitettiin, että Walshin hahmo Addison tulee tähdittämään Greyn anatomianspin-off-sarjaa Rakkauden anatomia, jota alettiin esittää syyskuussa 2007. Myös Taye Diggs, Tim Daly, Amy Brenneman, Chris Lowell ja Audra McDonald valittiin spin-off-sarjan näyttelijöiksi.[2][3] Walsh on vieraillut Greyn anatomiassa muutamia kertoja Rakkauden anatomiaan siirtymisensä jälkeen, viimeksi sarjan seitsemännellä tuotantokaudella.[4]
Syyskuusta 2007 alkaen Walsh esiintyi Cadillac CTS -auton televisiomainoksissa.[5] Walsh on myös Caress' Exotic Oil Infusion -vartalosaippua mainoksen äänenä.[6]
Kate Walsh vuoden 2009 WGA Awards -gaalassa Century Plaza Hotellissa, Los Angelesissa.
Elokuvaroolit
Walsh teki elokuvadebyyttinsä rikoselokuvassa Normal Life näytellen pankkiryöstäjän (Luke Perry) siskoa. Peppermills-elokuvassa hän näytteli kleptomaania ja on näytellyt myös kulttielokuvassa Henry: Portrait of a Serial Killer, Part 2. Walshin ensimmäinen merkittävä elokuvarooli oli perhekomediassa Kicking & ScreamingWill Ferrellin vaimona. Walsh on esiintynyt Ferrellin kanssa myös useissa muissa elokuvissa, kuten Bewitched ja Wake Up, Ron Burgundy: The Lost Movie.
Vuonna 2003 Walsh näytteli elokuvassa Toscanan auringon alla yhdessä Diane Lanen ja Sandra Oh'n, joka näyttelee myös Greyn anatomiassa, kanssa. Walsh esitti kyseisessä elokuvassa Oh'n hahmon tyttöystävää.[8]
Walsh avioitui 20th Century Foxilla työskentelevän Alex Youngin kanssa 1. syyskuuta 2007 Kaliforniassa.[11] 11. joulukuuta 2008 pari ilmoitti kuitenkin eroavansa 15 kuukauden avioliiton jälkeen.[12] 24. joulukuuta Walsh toimitti oman erohakemuksensa.[13] Avioero tuli voimaan 5. helmikuuta 2010.[14]
Syyskuussa 2009 Walsh avasi viralliset kotisivunsa.[15]
