Waddle aloitti uransa keskikenttäpelaajana amatööriseurassa Tow Law Townissa, mistä hän kävi koeajalla Sunderlandissa, Coventry Cityssä ja Newcastle Unitedissa. Vuonna 1980, työskennellessään makkaratehtaalla, hän siirtyi tuhannella punnalla Newcastleen. Joukkueessa hän teki 169 ottelussa 46 maalia ja pääsi myös Englannin alle 21-vuotiaiden maajoukkueeseen. Hän muodosti Newcastlessa vuonna 1984 koko Englannin tehokkaimman hyökkäystrion yhdessä Kevin Keeganin ja Peter Beardsleyn kanssa.
Heinäkuussa 1985 Waddle siirtyi alle 700 000 punnalla Tottenhamiin, missä hän pelasi kaikkiaan 173 ottelua ja teki 42 maalia. Hän myös vakiinnutti paikkansa Englannin A-maajoukkueessa ja pelasi joukkueessa puolivälieriin päättyneessä vuoden 1986 MM-turnauksessaMeksikossa, jälleen yhdessä Beardsleyn kanssa. Vuonna 1987 Waddle kuului Tottenhamin avainpelaajiin, kun joukkue selviytyi FA Cupin loppuotteluun, missä hävisi Coventrylle, sijoittui liigassa kolmanneksi ja selviytyi liigacupin välieriin. Hän pärjäsi myös musiikkirintamalla, kun hänen yhdessä Glenn Hoddlen kanssa tekemänsä single Diamond Lights nousi 20 myydyimmän singlen listalle. Vuonna 1988 hän pelasi Englannin maajoukkueessa, joka hävisi kaikki alkulohko-ottelunsa Saksan liittotasavallan EM-kisoissa.
Vuonna 1989 Waddle siirtyi tuon aikaisella ennätyssummalla, 4,5 miljoonalla punnalla, ranskalaisseura Marseilleen. Hän voitti joukkueessa Ranskan mestaruuden kolmesti (1990, 1991 ja 1992) ja lukeutui joukkueen avainpelaajiin. 1990 Italian MM-kisoissa välieräottelussa Saksaa vastaan Waddle epäonnistui rangaistuspotkukilpailussa omassa yrityksessään. 1991 hän oli ehdolla Euroopan parhaaksi pelaajaksi, mutta palkinto meni lopulta Jean Pierre Papinille. Heinäkuussa 1992 Waddle siirtyi 1,25 miljoonalla punnalla Sheffield Wednesdayhin, joka vuonna 1993 pääsi molempien Englannin cup-kilpailujen loppuotteluun, joista myös hävisi molemmat. Samana vuonna liigan pelaajayhdistys valitsi hänet parhaaksi pelaajaksi. Wednesdaysta Waddle lähti vuonna 1996, minkä jälkeen pelasi vielä yli 100 ottelua skotlantilaisessa Falkirkissa , Bradford Cityssä ja Sunderlandissa. Vuonna 1997 hän toimi Burnleyn pelaaja-valmentajana, mutta lähti seurasta heti seuraavana vuonna.
Uransa jälkeen Waddle on toiminut tiedotusvälineissä asiantuntijakommentaattorina. Hänen kasvonsa näytetään ja nimensä mainitaan usein Ruuvit löysällä -sketsisarjassa Chanel 9 -sketsissä.
