Cabeza de Vaca syntyi 1500-luvun taitteessa aateliseen perheeseen Jerez de la Fronterassa. Suku oli saanut lisänimen Cabeza de Vaca ("lehmänpää") Martin Alhajalta, joka auttoi Navarran kuningastaSancho VII:ttä nujertamaan mauritLas Navas de Tolosan taistelussa vuonna 1212. Alhaja oli merkinnyt Sancholle lehmän päällä solan, jota kannatti käyttää.[2]
Cabeza de Vaca osallistui rahastonhoitajana 1527 Pánfilo de Narváezin johtamalle 300 miehen retkelle Floridan valloittamiseksi ja asuttamiseksi.[3] Floridaan joukko saapui huhtikuussa 1528 ja nousi maihin Tampanlahdella. Narváez johti itse tutkimusmatkaa sisämaahan. Ryhmä kierteli muutaman kuukauden sisämaassa ja menetti miehiä kahakoidessaan intiaanien kanssa. Ryhmän palattua rannikolle syyskuussa laiva oli jo ehtinyt lähteä Kuubaan. Ryhmä odotteli turhaan mereltä saapuvaa pelastusta. He söivät hevosensa ja tekivät niiden nahoista viisi pientä venettä. He lähtivät purjehtimaan Meksikonlahden rannikkoa Meksikoon, joutuivat kovaan myrskyyn ja haaksirikkoutuivat Galveston Islandille marraskuussa. Siinä vaiheessa ryhmä oli pienentynyt noin 80 mieheen. Osa miehistä kuoli merellä ja suurin osa seuraavan talven aikana. Ryhmä lähti etenemään maitse Rio Grandea kohti, ja se pieneni edelleen 15 mieheen. Karankawaintiaanit ottivat jäljelle jääneet vangiksi. Espanjalaiset olivat vankina kuusi vuotta. Cabeza de Vaca onnistui kolmen muun henkilön kanssa pakenemaan vuonna 1534.[2]
Paenneet espanjalaiset elivät kaksi vuotta omillaan. He pärjäsivät kaupankäynnillä vaeltavien heimojen kanssa. Lisäksi he saivat mainetta parantajina. Nelikon tarkka reitti ei ole tiedossa, mutta nykyään oletetaan, että he matkasivat Texasin rannikkoa Rio Grandelle ja kääntyivät sieltä ensin pohjoiseen ja sitten länteen nykyisessä Texasissa ja Meksikon pohjoisosassa. Maaliskuussa 1536 nelikko vihdoin kohtasi espanjalaisia lähellä Culiacánin kaupunkia Länsi-Meksikossa.[2]
Cabeza de Vaca ilmoittautui MéxicossavarakuningasAntonio de Mendozalla ja palasi sitten Espanjaan uuden työn perässä. Hänet nimitettiin vuonna 1540 Río de la Platan alueen kuvernööriksi (nykyinen Paraguay).[2] Vuosina 1540–1541 Cabeza de Vaca johti 1 600 kilometrin mittaista tutkimusmatkaa BrasiliastaAsuncióniin, jossa hän vastaanotti kuvernöörin viran. Vuonna 1544 Cabeza de Vaca syrjäytettiin virasta kapinassa. Hänet kutsuttiin vangittuna takaisin Espanjaan vuonna 1554 ja karkotettiin Afrikkaan. Hänet armahdettiin kahden vuoden kuluttua.[3]