Intsulina

Intsulina
Formula kimikoaC257H383N65O77S6
Konposizioainsulin B chain (en) Itzuli, insulin A chain (en) Itzuli eta disulfide crosslinked residues (en) Itzuli
Masa molekularra5.805,644359 Da
Erabilera
Konposatu aktiboaAfrezza (en) Itzuli, Actraphane (en) Itzuli, Insulatard (en) Itzuli, Insulin Human Winthrop (en) Itzuli, Insuman (en) Itzuli, Mixtard (en) Itzuli, Monotard (en) Itzuli, Protaphane (en) Itzuli, Solumarv (en) Itzuli, Ultratard (en) Itzuli, Velosulin (en) Itzuli eta Humulin R (en) Itzuli
Tratatzen du1. motako diabetes mellitus eta maturity-onset diabetes of the young type 2 (en) Itzuli
Roladiabetes-kontrako
Identifikatzaileak
InChlKeyPBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N
CAS zenbakia9004-10-8 eta 11061-68-0
ChemSpider17286481
PubChem118984375, 168324652 eta 16129672
Gmelin5931
EC zenbakia234-279-7
ECHA100.031.151
MeSHD007328
RxNorm253182
UNII1Y17CTI5SR
NDF-RTN0000145950 eta N0000145940
KEGGD03230 eta C00723

Intsulina (latineko insula hitzetik, "uhartea") aminoazidoz osaturiko hormona polipeptidiko bat da. Pankreako Langerhansen uhartetxoetako beta zelulek jariatzen dute, aitzindari ez aktibo moduan (prointsulina)[1]. Karbohidratoen, koipeen eta proteinen metabolismoa erregulatzen du, zelula hepatiko, adiposo eta muskulu eskeletikoetan odoleko glukosa xurgatzen lagunduz. Ehun horietan, xurgatutako glukosa glukogeno bihurtzen da glukogenesi bidez edo gantzen lipogenesi (triglizerido) bidez edo, gibelaren kasuan, bietan[2]. Glukosa gibelean ekoiztea eta jariatzea biziki inhibitzen dute odoleko intsulina kontzentrazio handiek[3]. Intsulina zirkulatzaileak proteinen sintesiari ere eragiten dio ehun mota askotan. Beraz, hormona anaboliko bat da, odoleko molekula txikiak zelulen barruko molekula handi bihurtzea sustatzen duena. Odoleko intsulina maila baxuek kontrako eragina dute, katabolismo orokorra sustatzen baitute, bereziki gorputzeko gantzarena.

Beta zelulak odoleko azukre mailekiko sentikorrak dira, eta, beraz, odolean intsulina jariatzen dute glukosa maila altu bati erantzunez, eta intsulina jariatzea inhibitzen dute glukosa maila baxuak direnean[4]. Intsulinak glukosa hartzea eta zelulen metabolismoa hobetzen ditu, odoleko azukre maila murriztuz. Alboko alfa zelulek, beta zelulen seinaleei jarraituz, glukagoia jariatzen dute odolean, beste modu batean: jariatze handiagoa odoleko glukosa maila baxua denean, eta jariatze txikiagoa glukosa kontzentrazioak handiak direnean. Glukagoiak odoleko glukosa-maila handitzen du, glukogenolisia eta glukoneogenesia gibelean estimulatuz. Odolean dagoen glukosa-kontzentrazioari erantzuteko intsulina eta glukagoia jariatzea da glukosaren homeostasi-mekanismo nagusia[4].

Intsulina gutxitzen bada edo jarduerarik ez badago, diabetes mellitusa sortzen da, odoleko azukre maila altuko egoera (hipergluzemia). Gaixotasun honen bi mota daude. 1 motako diabetes mellitusean, beta zelulak erreakzio autoimmune batek suntsitzen ditu, eta, beraz, intsulina ezin da sintetizatu, ezta odoletik bereizi ere. 2 motako diabetes mellitusean, beta zelulen suntsipena ez da 1. motakoa bezain nabarmena, eta ez da prozesu autoimmune baten ondorio. Horren ordez, amiloidea pilatzen da pankrea-uharteetan, eta horrek, ziurrenik, aldatu egiten ditu haren anatomia eta fisiologia. 2. motako diabetesaren patogenesia ez da ondo ezagutzen, baina badakigu uharteetako beta zelulen populazioa murriztea, bizirik irauten duten uharteetako beta zelulen funtzio jariatzailearen murrizketa eta ehun periferikoen intsulinarekiko erresistentzia inplikatuta daudela. 2. motako diabetesaren ezaugarria da glukagoiaren jariakina areagotu egiten dela, eta odoleko glukosa-kontzentrazioak ez diola eragiten, ezta odolari erantzuten ere. Hala ere, odolean intsulina jariatzen jarraitzen da, gluzemiari erantzunez. Ondorioz, glukosa odolean pilatzen da.

Giza intsulina proteina 51 aminoazidok osatzen dute eta 5808 Da-ko masa molekularra du. A kate batez eta B kate batez osatutako heterodimero bat da, elkarren artean lotura disulfuroz lotuak. Intsulinaren egitura zertxobait aldatzen da animalia-espezie batetik bestera. Aldaketa horien ondorioz, gizakiak ez diren animaliengandik datorren intsulina eta giza intsulina neurri batean desberdinak dira, eraginkortasunari dagokionez (karbohidratoen metabolismoaren gaineko efektuetan). Txerri-intsulina giza bertsioaren oso antzekoa da, eta asko erabili zen 1 motako diabetikoak tratatzeko, giza intsulina kopuru handietan DNA birkonbinatzailearen teknologien bidez sortu aurretik[5][6][7][8].

Intsulina izan zen aurkitu zen lehen hormona peptidikoa[9]. Frederick Banting eta Charles Herbert Best, Torontoko Unibertsitateko J. J. R. Macleoden laborategian lan egiten zutenak, izan ziren 1921ean intsulina txakurren pankreatik isolatzen lehenak. Frederick Sangerrek 1951n sekuentziatu zuen aminoazidoen egitura[10], eta, ondorioz, intsulina bihurtu zen erabat sekuentziatutako lehen proteina. Egoera solidoan dagoen intsulinaren kristal-egitura Dorothy Hodgkinek zehaztu zuen 1969an. Intsulina ere kimikoki sintetizatutako eta DNAren teknologia birkonbinatzaileak sortutako lehen proteina da[11]. OMEren Funtsezko Sendagaien Zerrendan agertzen da, oinarrizko osasun-sistema batean behar diren sendagai garrantzitsuenak.

Eboluzioa eta banaketa espezieetan

Intsulina duela mila milioi urte baino gehiago sortu ahal izan zen. Intsulinaren jatorri molekularrak zelulabakarreko eukarioto sinpleenetakoak dira, gutxienez[12]. Animaliez gain, onddoetan eta protistoetan intsulinaren antzeko proteinak daudela ere badakigu[13].

Intsulina pankrea-uharteetako beta zelulek sortzen dute ornodun gehienetan, eta Brockmannen gorputzak zenbait arrain teleosteotan[14]. Conus geographus eta Conus tulipa barraskiloak, arrain txikiak ehizatzen dituzten itsas barraskilo pozoitsuak, intsulina forma eraldatuak erabiltzen dituzte pozoi kokteletan. Intsulina-toxinak, barraskiloen jatorrizko intsulinarekin baino arrainen egitura antzekoagoa duenak, presako arrainak mantsotu egiten ditu, odoleko glukosa-mailak murriztuz[15][16].

Funtzioa

Intsulinak odolean dagoen glukosa maila jaisten du. Hau lortzeko, intsulina bi mailetan aritzen da:

  • glukosaren kontsumoa areagotzen du ehunetan.

Bestalde, intsulina zelula mintzaren errezeptorei lotzen da, eta zelulak glukosarekiko duen iragazkortasuna areagotzen du. Modu horretan glukosaren kontsumoa errazten du.

Glukosaren metabolismoa

Glukosa gure organismoaren energia-iturri garrantzitsua da. Gure metabolismoak glukosa oxidatzen duenean (glukolisia, Krebs zikloa eta arnas katearen bidez) energia kimiko ugari (ATP) sortzen da.

Dietaren bidez hartzen dugun glukosaren helmuga honako hau da: erdia (%50a) glukolisian oxidatzen da, %10a glukogeno bihurtzen da eta %40 inguru koipe bihurtzen da (lipogenesi izeneko prozesuaren bidez) [17]

Intsulinarik ezean, glukosa ezin da katabolizatu eta organismoak behar duen energia lortzeko lipidoen katabolismoa aktibatzen du. Ondorioz, gorputz zetoniko ugari sortzen da eta zetosi izeneko asaldura agertzen da.

Lotutako gaixotasunak

Diabetesa

Intsulinaren gabeziak odolean dagoen glukosa kontzentrazioaren gehikuntza ekartzen du (hipergluzemia); honen ondorioz glukosa maila handitan kanporatzen da gernutik (glukosuria). Diabetes izeneko gaixotasuna agertzen da, eta gaitz honek jota daudenek intsulina hartu behar dute egunero, aho bidetik zein muskulu barneko bidetik.

Bi diabetes mota daude:

  • 2. motakoa, helduengan agertzen dena. Intsulina egon badago, baina ez du bere funtzioa ongi betetzen.

Beste batzuk

Intsulinaren ekoizpena

Garai batean, diabetikoek behar zuten intsulina txerrien pankreatik erauzten zen (txerrien intsulina eta giza intsulina oso antzekoak dira). Dena den, batzuetan gaixo hartzaileak alergiak pairatzen zituen, eta txerri-intsulinaren garbiketa teknikak hobetu baziren ere, prozesuak arrisku txiki batzuk zituen. Gaur egun intsulina Escherichia coli bakteriotik eskuratzen da ingeniaritza genetikoaren bidez, intsulina kodetzen duten giza geneak bakterio horretan sartuz. Lortutako intsulina oso purua da, eta ez du inongo arazorik sortzen gaixo diabetikoengan [18] [19]

Ikerketaren historia

Aurkikuntza

1869an, pankrearen egitura mikroskopioan aztertzen ari zela, Paul Langerhans Berlingo medikuntzako ikasleak ehun kumulu batzuk identifikatu zituen, ordura arte oharkabean igarotako pankrean zehar barreiatuak[20]. Hasiera batean, ez zen ezagutzen "zelula pilo txiki" horien funtzioa, geroago Langerhans irlak bezala ezagutzen zirenak, baina Édouard Laguessek gerora iradoki zuen jariakinak sor zitzaketela, digestioa erregulatzeko. Paul Langerhansen semeak ere, Archibaldek, funtzio erregulatzaile hori ulertzen lagundu zuen.

1889an, Oskar Minkowski medikuak, Joseph von Meringekin lankidetzan, txakur osasuntsu baten pankrea atera zuen, ustez digestioan betetzen zuen papera egiaztatzeko. Gernua aztertzean, azukrea aurkitu zuten, eta pankrearen eta diabetesaren arteko harremana ezarri zuten lehen aldiz. 1901ean, Eugene Lindsay Opie mediku eta zientzialari estatubatuarrak beste urrats handi bat eman zuen pankrearen funtzioa Langerhanseko irlatxoetara isolatzean: "Diabetes mellitusa, pankreako lesio baten ondorioa denean, Langerhanseko irlatxoen suntsipenak eragiten du, eta gorputz horiek partzialki edo erabat suntsituta daudenean bakarrik gertatzen da"[21][22][23].

Hurrengo bi hamarkadetan, ikertzaileek hainbat saiakera egin zituzten irlatxoen jariakinak isolatzeko. 1906an, George Ludwig Zuelzerrek arrakasta partziala lortu zuen zakurren tratamenduan, estraktu pankreatikoarekin, baina ezin izan zuen bere lanarekin jarraitu. 1911 eta 1912 artean, E.L. Scottek, Chicagoko Unibertsitatekoak, estraktu pankreatiko urtsuak probatu zituen eta "glukosuria pixka bat murriztu" zela ikusi zuen, baina ez zen gai izan zuzendaria bere lanaren balioaz konbentzitzeko; eten egin zen. Israel Kleinerrek antzeko ondorioak izan zituen Rockefeller Unibertsitatean 1915ean, baina Lehen Mundu Gerrak bere lana eten zuen eta ez zuen berriro hartu[24].

1916an, Nicolae Paulescuk estraktu pankreatiko urtsu bat garatu zuen, txakur diabetiko batean injektatuta, odoleko azukre mailak normalizatzen zituena. Lehen Mundu Gerraren ondorioz esperimentuak eten behar izan zituen, eta 1921ean Bukaresten egindako lanari eta txakur diabetiko batekin egindako probei buruzko lau artikulu idatzi zituen. Urte horretan bertan argitaratu zuen "Recherche sur le rôle du pancréas dans l'assimilation nutritive"[25][26].

"Intsulina" (insulin) izena Edward Albert Sharpey-Schaferrek sortu zuen 1916an, glukosaren metabolismoa kontrolatzen duen Langerhansen irlatxo pankreatikoek (latinez insula esaten zaie uharteei) sortutako balizko molekula bat izendatzeko. Sharpey-Schaferrek jakin gabe, Jean de Meyerrek 1909an "intsulina" (insuline) hitza ere proposatu zuen[27][28].

Erreferentziak

  1. ↑ Voet, Donald. (2011). Biochemistry. (Fourth edition. argitaraldia) J. Wiley & Sons ISBN 978-1-118-13993-6. PMC 962025871. (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  2. ↑ Stryer, Lubert. (1995). Biochemistry. (4th ed. argitaraldia) W.H. Freeman ISBN 0-7167-2009-4. PMC 30893133. (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  3. ↑ (Ingelesez) Sonksen, P.; Sonksen, J.. (2000-07-01). «Insulin: understanding its action in health and disease» British Journal of Anaesthesia 85 (1): 69–79.  doi:10.1093/bja/85.1.69. ISSN 0007-0912. PMID 10927996. (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  4. ↑ a b (Ingelesez) Koeslag, Johan H.; Saunders, Peter T.; Terblanche, Elmarie. (2003-06). «A Reappraisal of the Blood Glucose Homeostat which Comprehensively Explains the Type 2 Diabetes Mellitus–Syndrome X Complex» The Journal of Physiology 549 (2): 333–346.  doi:10.1113/jphysiol.2002.037895. ISSN 0022-3751. PMID 12717005. PMC PMC2342944. (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  5. ↑ «ChemIDplus and the Drug Information Portal Content Available From PubChem Only Starting December 2022» www.nlm.nih.gov (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  6. ↑ «Genentech: Press Releases | First Successful Laboratory Production of Human Insulin Announced» web.archive.org 2016-09-27 (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  7. ↑ «Recombinant DNA technology in the synthesis of human insulin» www.littletree.com.au (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  8. ↑ (Ingelesez) Aggarwal, Saurabh (Rob). (2012-12). «What's fueling the biotech engine—2011 to 2012» Nature Biotechnology 30 (12): 1191–1197.  doi:10.1038/nbt.2437. ISSN 1546-1696. (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  9. ↑ Weiss, Michael; Steiner, Donald F.; Philipson, Louis H.. (2000). Feingold, Kenneth R. ed. «Insulin Biosynthesis, Secretion, Structure, and Structure-Activity Relationships» Endotext (MDText.com, Inc.) PMID 25905258. (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  10. ↑ academic.oup.com  doi:10.1093/genetics/162.2.527. PMID 12399368. PMC PMC1462286. (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  11. ↑ (Ingelesez) Watts, Mike. (2019-01-15). «The discovery and development of insulin as a medical treatment can be traced back to the 19th century.» Diabetes (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  12. ↑ (Ingelesez) Leroith, Derek; Shiloach, Joseph; Heffron, Robert; Rubinovitz, Chaim; Tanenbaum, Robert; Roth, Jesse. (1985-08-01). «Insulin-related material in microbes: similarities and differences from mammalian insulins» Canadian Journal of Biochemistry and Cell Biology 63 (8): 839–849.  doi:10.1139/o85-106. ISSN 0714-7511. (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  13. ↑ (Ingelesez) Souza, Alzira Martins Ferreira de; López, Jorge A.. (2004-11). «Insulin or insulin-like studies on unicellular organisms: a review» Brazilian Archives of Biology and Technology 47: 973–981.  doi:10.1590/S1516-89132004000600017. ISSN 1516-8913. (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  14. ↑ (Ingelesez) Wright, James R.; Yang, Hua; Hyrtsenko, Olga; Xu, Bao‐You; Yu, Weiming; Pohajdak, Bill. (2014-11). «A review of piscine islet xenotransplantation using wild‐type tilapia donors and the production of transgenic tilapia expressing a “humanized” tilapia insulin» Xenotransplantation 21 (6): 485–495.  doi:10.1111/xen.12115. ISSN 0908-665X. PMID 25040337. PMC PMC4283710. (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  15. ↑ (Ingelesez) «Deadly sea snail uses weaponised insulin to make its prey sluggish» the Guardian 2015-01-19 (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  16. ↑ (Ingelesez) Safavi-Hemami, Helena; Gajewiak, Joanna; Karanth, Santhosh; Robinson, Samuel D.; Ueberheide, Beatrix; Douglass, Adam D.; Schlegel, Amnon; Imperial, Julita S. et al.. (2015-02-10). «Specialized insulin is used for chemical warfare by fish-hunting cone snails» Proceedings of the National Academy of Sciences 112 (6): 1743–1748.  doi:10.1073/pnas.1423857112. ISSN 0027-8424. PMID 25605914. PMC PMC4330763. (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  17. ↑ Ganong, William F.: Manual de Fisiología Médica (1980), Ed. El Manual Moderno S.A., México, 299-300 orr.
  18. ↑ Albero, Josu: Mikrobioen mundu liluragarria, EHUak argitaratuta (2019) 167-169 orr. ISBN: 978-84-1319-082-2
  19. ↑ Cómo se obtiene la insulina
  20. ↑ (Ingelesez) Sakula, A. (1988-07). «Paul Langerhans (1847–1888): A Centenary Tribute» Journal of the Royal Society of Medicine 81 (7): 414–415.  doi:10.1177/014107688808100718. ISSN 0141-0768. PMID 3045317. PMC PMC1291675. (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  21. ↑ Johns Hopkins Hospital. (1891). «Bulletin of the Johns Hopkins Hospital.» Johns Hopkins Hospital bulletin1891-: 118 v.. ISSN 0097-1383. (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  22. ↑ Opie, E. L.. (1901-01-15). «ON THE RELATION OF CHRONIC INTERSTITIAL PANCREATITIS TO THE ISLANDS OF LANGERHANS AND TO DIABETES MELUTUS» The Journal of Experimental Medicine 5 (4): 397–428.  doi:10.1084/jem.5.4.397. ISSN 0022-1007. PMID 19866952. PMC 2118050. (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  23. ↑ Opie, E. L.. (1901-03-25). «THE RELATION OE DIABETES MELLITUS TO LESIONS OF THE PANCREAS. HYALINE DEGENERATION OF THE ISLANDS OE LANGERHANS» The Journal of Experimental Medicine 5 (5): 527–540.  doi:10.1084/jem.5.5.527. ISSN 0022-1007. PMID 19866956. PMC 2118021. (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  24. ↑ academic.oup.com  doi:10.1093/jn/92.4.507. (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  25. ↑ «Recherche sur le rôle du pancréas dans l'assimilation nutritive | The Discovery and Early Development of Insulin» insulin.library.utoronto.ca (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  26. ↑ (Frantsesez) Masson, Elsevier. «LE 75 e ANNIVERSAIRE DE LA DÉCOUVERTE DE L'INSULINE» EM-Consulte (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  27. ↑ (Ingelesez) de Leiva, Alberto; Brugués, Eulàlia; de Leiva-Pérez, Alejandra. (2011-11-01). «The discovery of insulin: Continued controversies after ninety years» Endocrinología y Nutrición (English Edition) 58 (9): 449–456.  doi:10.1016/j.endoen.2011.10.001. ISSN 2173-5093. (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).
  28. ↑ Vecchio, Ignazio; Tornali, Cristina; Bragazzi, Nicola Luigi; Martini, Mariano. (2018). «The Discovery of Insulin: An Important Milestone in the History of Medicine» Frontiers in Endocrinology 9  doi:10.3389/fendo.2018.00613. ISSN 1664-2392. PMID 30405529. PMC PMC6205949. (Noiz kontsultatua: 2023-01-13).

Kanpo estekak