Fundada en 1851 como Santa Clara College, se trata de la institución académica de educación superior más antigua de California, además de la universidad católica norteamericana más antigua al oeste de San Luis (Misuri), donde los jesuitas en 1818 habían fundado la Universidad de San Luis. En 1857, SCU otorgó su primer título de grado, el primero de la historia de California, a Thomas I. Bergin.
En 1912 cambió su denominación de Santa Clara College a University of Santa Clara, pero en 1985 volvió a cambiar al actual de Santa Clara University porque las iniciales anteriores (USC) coincidían con las de la Universidad del Sur de California y daban lugar a confusiones.