Fue hijo de Edward Clarke, concejal de la ciudad de Norwich y representante de la misma en el Parlamento. Fue educado en la Escuela Libre de Norwich y en el Colegio Caius, de la Universidad de Cambridge. La filosofía de René Descartes era el sistema dominante en la universidad; Clarke aportó al medio sus profundos conocimientos sobre el sistema de Isaac Newton, contribuyendo a su divulgación al publicar una versión en latín del Traité de physique de Jacques Rohault con comentarios, que Clarke escribió antes de cumplir los 22 años.
Entre 1715 y 1716 mantuvo una afamada correspondencia con el filósofo alemán Gottfried Leibniz, relativa a los principios de la filosofía natural y la religión, intercambio que se interrumpió abruptamente por la muerte de Leibniz.
