Esta reacción también es conocida como la síntesis de quinolinas de Skraup-Doebner-Von Miller, y es denominada así en honor al químico checo Zdenko Hans Skraup (1850-1910), y los alemanes Oscar Döbner (Doebner) (1850-1907) y Wilhelm von Miller (1848-1899). Cuando un compuesto de carbonilo α,β-insaturado se prepara in situ a partir de dos compuestos carbonílicos (vía una condensación aldólica), la reacción es conocida como el método de Beyes para las quinolinas.
El mecanismo de reacción para esta reacción y la síntesis de Skraup relacionada con ella es materia de debate. Un estudio del 2006[5] propone un mecanismo de fragmentación-recombinación basado en experimentos de dispersión con carbono-14. En este estudio, se hizo reaccionar 4-isopropilanilina 1 con una mezcla (50:50) de pulgona ordinaria y el isómero enriquecido con 14C 2 y el mecanismo de reacción está delineado en el esquema 2 con el carbono marcado identificado con un punto rojo. El primer paso es una adición nucleofílica conjugada de la amina con el enol a una aminocetona 3 en una reacción reversible. Este intermediario se fragmenta a la imina4a y la ciclohexanona saturada 4b en una reacción no reversible, y ambos fragmentos se recombinan en una reacción de condensación para formar la imina conjugada5. En el siguiente paso, 5 reacciona con una segunda molécula de anilina en una adición nucleofílica conjugada para formar la imina 6 y subsecuente adición electrofílica y transferecia de un protón que conduce a 7. La eliminación de una molécula de anilina por medio de 8 y rearomatización conduce al producto final 9. Debido a que los α-amino protones no están disponibles en este compuesto modelo, la reacción no conduce a la quinolina característica.
Esquema 2. Mecanismo de la reacción de Doebner-Miller
La fragmentación a 4a y 4b es la clave del mecanismo porque explica los resultados de distribución isotópica. En la reacción, sólo la mitad del reactivo pulgona (2) está marcado y al recombinarse con un fragmento de imina marcada puede reaccionar con otro fragmento de cetona marcada o sin marcar, y del mismo modo un fragmento de cetona marcada puede reaccionar con un fragmento de imina marcada o sin marcar. La distribución resultante del producto está confirmada por espectrometría de masas del producto final 9.[6]
↑Bergström, F. W. Chem. Rev.1944, 35, 153. (Review)
↑On the Mechanism of the Skraup-Doebner-Von Miller Quinoline Synthesis Scott E. Denmark and Srikanth Venkatraman J. Org. Chem.; 2006; 71(4) pp 1668 - 1676; Resumen
↑cada pico iónico M, M+1, M+2, M+3 está igualmente representado y dadas las condiciones de reacción, la pulgona misma no se fragmenta en ausencia de imina.
