Hijo de Cristóbal Vaca de Castro, caballero de Santiago, comendador de Palomares, corregidor de Roa, y gobernador del Perú en 1542-1544 y de Magdalena de Quiñones y Osorio de la casa de los condes de Luna y Benavente y de los marqueses de Astorga, fue el tercero de ocho hermanos, tres hombres y cinco mujeres.
Cuando tenía dos años de edad su familia se trasladó a Valladolid, y allí aprendió las primeras letras y gramática latina y se inició su formación espiritual que, por encargo de su madre, estuvo a cargo del jesuita Pedro Fabro.
Con doce años continuó su formación en la Universidad de Salamanca, donde a pesar de su interés por el estudio de la Teología, se licenció en leyes y cánones en 1556.
Primeros cargos
Ya en el año 1547, sin haber terminado los estudios ni haber recibido órdenes sagradas le fue concedida una capellanía en el monasterio de San Agustín de Mansilla de las Mulas.
En 1556 pasó a la Corte para defender a su padre, preso más de diez años en un proceso que se le seguía acusado de enriquecimiento ilícito, consiguiendo su declaración de libre de cargos y su restitución en el Consejo Real.
En 1558, estando todavía en la Corte le fueron concedidos por el papa Paulo IV el beneficio de Vezdemarbán y tres más que sumaban cuantiosas rentas y en 1560 fue nombrado arcediano de Saldaña.
Presbítero
En 1561 fue ordenado presbítero, obtuvo la licenciatura en Cánones y Leyes en la Universidad de Salamanca y tomó posesión del arcedianato que le habían concedido el año anterior.
Arzobispo
Granada
Fundador del Sacromonte
Sevilla
Final
Falleció en Sevilla el 20 de diciembre de 1623, tras haber renunciado al arzobispado nueve días antes. Sus restos fueron depositados en la capilla de la Virgen de la Antigua de la catedral hispalense, hasta que fueron trasladados en 1626 a la Abadía del Sacromonte, que ya albergaba un mausoleo que había mandado edificar para sí y su familiares, cuyos restos se habían trasladado en octubre de 1613.