Nació en el madrileño barrio de Palacio en la calle del Águila.[5] Pasó la infancia en Madrid, pues vivía su familia cerca de la Gran Vía, y en alguna entrevista televisada reconoció que le impactó ser testigo siendo pequeña de algunos asesinatos del Madrid republicano de la Guerra Civil, lo que la llevó a tener simpatía hacia el franquismo y ser conocida por su alineación derechista.
En 1944, ganó un concurso de Radio Madrid cantando en portugués el fado «Roupa branca».[6] Ese año grabó dicho tema y «Cançao Saloia» con el nombre de Natividad Macho en su primer disco sencillo para la discográfica Columbia.[7] Poco después decidió cambiar su nombre artístico y eligió el apellido de la poetisa chilenaGabriela Mistral, de la que su madre era gran admiradora.[5]
En sus comienzos, la joven Nati fue meritoria en el Teatro Español. Sin embargo, tuvo que salir de España poco después de sufrir un fuerte desengaño amoroso con el actor Tony Leblanc,[8] para que los directores se fijaran en ella. Con la compañía Los Vieneses marchó a Alemania, actuando como cantante.
Fue el dramaturgo y director Luis Escobar quien le proporcionó su primer gran éxito teatral al contratarla en 1957 para la revista musical Te espero en el Eslava y un año después, su continuación Ven y ven al Eslava.
En 1958, grabó para la discográfica Montilla un álbum con las canciones de la película La violetera, entre ellas «Flor de té», «Bajo los puentes de París», «Mala entraña» y «Agua que no has de beber».
En Argentina, interpretó uno de los papeles principales de la película Mi Buenos Aires querido (1962).
Es considerada la pionera de los grandes musicales en España: protagonizó la primera versión presentada en Madrid de El hombre de La Mancha, bajo dirección de José Osuna, en 1966.
Nati Mistral.
En 1971, Mistral firmó un contrato con la compañía Discos Belter, donde grabó canciones hispanoamericanas como «Paisajes de Catamarca», «Tata Dios», «Guitarra, dímelo tú», «Yo vi llorar a Dios», «No soy de aquí», «Bien se ve», «El corralero», y «La balada para un loco». Grabó también una de las versiones más castizas de la zarzuelaLa Gran Vía.[9]
En 1973, grabó una serie de álbumes para la compañía mexicana Discos Orfeón en las que interpretó canciones mexicanas y españolas y también algunos temas de los musicales más exitosos de su carrera.
En 1978, protagonizó, en el rol de «la Madre», Bodas de sangre de Juan José Castro en el Teatro Colón de la ciudad de Buenos Aires con dirección de Antonio Tauriello. En Buenos Aires fue empresaria de su propio teatro –el Avenida– junto al actor Alberto Closas.
