Como actriz teatral, Schafer actuó en el circuito de Broadway en 17 obras entre 1927 y 1959, a menudo en papeles de reparto. La mayor parte de esas actuaciones tuvo lugar en piezas de corta trayectoria, a excepción de Lady in the Dark (1941-42), The Doughgirls (1942-44), y Romanoff and Juliet (1957–58). Además, trabajó en una reposición de Seis personajes en busca de autor, bajo la dirección de Sir Tyrone Guthrie (1955–56), e intervino en producciones estocaje y de carácter regional.
Sin embargo, Schafer es sobre todo conocida por actuar en la sitcomLa isla de Gilligan, en la cual encarnaba a la esposa del millonario, Lovey Howell. Ella repitió el papel en los telefilmes spin-off rodados con posterioridad al fin de la serie, al igual que hizo en la producción de animación Gilligan's Planet en 1982. Originalmente pensado como una gran dama sin sentido del humor, Schafer trabajó con los guionistas para conseguir que su personaje fuera similar a los papeles atolondrados que en la década de 1930 habían interpretado Mary Boland y Billie Burke. Schafer sugirió específicamente que los guionistas leyeran la obra de George S. Kaufman y Marc ConnellyDulcy, a fin de conocer al mareante personaje del título.
Schafer estuvo casada con el actor Louis Calhern desde 1934 a 1942. El matrimonio no tuvo hijos. Mucho después de su divorcio trabajaron juntos en el film Forever, Darling (1956). Durante buena parte de las décadas de 1940 y 1950 Schafer mantuvo una relación sentimental con el escritor y dramaturgo George S. Kaufman.
Schafer era legendaria sobre la discreción que utilizaba acerca de su edad, que ni siquiera conoció Calhern. Generalmente se daba el año 1912 como el de su nacimiento, aunque pocos lo creían. Sin embargo, su año real de nacimiento, no conocido hasta después de su muerte, era 1900, lo cual sorprendió incluso a sus íntimas amistades.
Sus inversiones, particularmente en el negocio inmobiliario, la hicieron multimillonaria. Diferentes fuentes afirman que la mayor parte de su fortuna fue legada, o bien a su compañera de reparto en La isla de Gilligan, Dawn Wells, o al cuidado de sus perros. El periódico Los Angeles Times afirmaba que Schafer legó dos millones de dólares al Motion Picture and Television Hospital, y que el dinero sirvió para renovar el ala de pacientes externos, que pasó a llamarse "Ala Natalie Schafer."[1]
