Jeffrey Combs pasó parte de su adolescencia coleccionando cintas de terror de maestros como Vincent Price o Boris Karloff, y debutó como actor en 1981 en la película Honky Tonk Freeway.
En 1990 volvió a actuar junto a Bruce Abbott en la película Bride of Re-Animator, y en 1991 volvió a coincidir con Barbara Crampton en la película Trancers II. En 1993 actuó en Fortress junto a Christopher Lambert, y en 1995 la película Castle Freak hizo que volviera a reunirse con Barbara Crampton.
Jeffrey ha trabajado en España, ya que fue reclutado por Brian Yuzna para intervenir en la película Faust: Love of the Damned bajo los auspicios de la Fantastic Factory, subdivisión terrorífica de Filmax. Según él, «rodar en España fue todo un desafío».[1] Posteriormente volvería a España para rodar Beyond Re-animator.
Jeffrey ha encarnado a extraterrestres en varias series de Star Trek comenzando en 1994 con Star Trek: Deep Space Nine, en 2000 en Star Trek: Voyager, y en 2001 en Star Trek: Enterprise. Combs ha interpretado nueve papeles distintos en el universo de Star Trek, pero de ellos el más extenso fue el de Weyoun en Star Trek: Deep Space Nine. Combs ha dicho que Weyoun es su papel favorito en Star Trek y que disfrutó mucho con su personaje.[2]
Durante el episodio de DS9 "The Dogs of War", Combs aparece como Weyoun y como Brunt, con lo que hizo historia por ser el primer actor de la franquicia que interpretaba a dos personajes recurrentes en el mismo episodio.
En Star Trek: Enterprise interpretó a un importante personaje recurrente, el comandante andoriano Thy'lek Shran.
Otros de sus papeles, esta vez episódicos, de Star Trek han sido el del policía humano Kevin Mulkahey,[3] el del alienígena Tiron en Star Trek: Deep Space Nine; el del alienígena Penk en Star Trek: Voyager; y el del pirata Krem en Star Trek: Enterprise.