Durante el gobierno de Alain Juppé fue ministro del interior. Una de las accions más destacadas que realizó durante su mandato fue la organización de la conferencia de prensa de las organizaciones clandestinas armadas corsas en Tralunca.
Seguidor de Jacques Chirac, se opuso en varias ocasiones a Nicolas Sarkozy: admirador del gaullismo tradicional, no entendía que Sarkozy pudiera criticar al Gobierno desde la propia UMP, siendo el número dos tras Dominique de Villepin.
También, Debré hizo la "ley Debré", con el propósito de "luchar contra la inmigración clandestina".
