Tomó posesión del señorío de Medina de Rioseco en 1489 y, a la muerte de su hermano Bernardino en 1506, heredó el condado de Melgar.[2] En su villa, construyó la iglesia de San Francisco, el palacio que se encontraba frente a este, el convento de Santa Clara y la iglesia de Santa María de Mediavilla.
Casó en 1477 con Ana de Cabrera Devèse, V condesa de Módica, sin descendencia.[2] Le sucedió en sus estados, su hermano Fernando Enríquez de Velasco, I duque de Medina de Rioseco.[2]
Según se recoge en el libro de difuntos de la parroquia de Santa Cruz, de Medina de Rioseco, falleció en su palacio de esta ciudad, el miércoles 9 de enero de 1538, a las 7 de la tarde, enterrándose en el panteón mandado construir por él en iglesia del convento de San Francisco.
