Προποφόλη

Προποφόλη
Ball-and-stick model of propofol
Ονομασία IUPAC
2,6-διισοπροπυλφαινόλη
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςDiprivan, άλλες[2]
AHFS/Drugs.commonograph
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: C
  • US: B (Χωρίς κίνδυνο σε μελέτες σε μη-ανθρώπους)
Πιθανότητα
εξάρτησης		Φυσική: πολύ χαμηλή (σπασμοί)
Ψυχολογική: δεν υπάρχουν δεδομένα
Πιθανότητα
εθισμού		Μεσαία[1]
Οδοί
χορήγησης		ενδοφλέβια
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
ΒιοδιαθεσιμότηταNA
Πρωτεϊνική σύνδεση95–99%
ΜεταβολισμόςΉπαρ (γλυκουρωνίωση)
Έναρξη δράση15–30 δευτερόλεπτα[3]
Βιολογικός χρόνος ημιζωής1,5–31 ώρες[3]
Διάρκεια δράσης~5–10 λεπτά[3]
ΑπέκκρισηΉπαρ
Κωδικοί
Αριθμός CAS2078-54-8 YesY
Κωδικός ATCN01AX10
PubChemCID 4943
IUPHAR/BPS5464
DrugBankDB00818 YesY
ChemSpider4774 YesY
UNIIYI7VU623SF YesY
KEGGD00549 YesY
ChEBICHEBI:44915 YesY
ChEMBLCHEMBL526 YesY
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC12H18O
Μοριακή μάζα178,28 g·mol−1
CC(C)c1cccc(c1O)C(C)C

InChI=1S/C12H18O/c1-8(2)10-6-5-7-11(9(3)4)12(10)13/h5-9,13H,1-4H3 YesY

Key:OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N YesY
  (verify)

Η προποφόλη, που διατίθεται στο εμπόριο ως Diprivan μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο βραχείας δράσης που οδηγεί σε μειωμένο επίπεδο συνείδησης και έλλειψη μνήμης για τα συμβάντα.[3] Οι χρήσεις του περιλαμβάνουν την έναρξη και τη συντήρηση γενικής αναισθησίας, καταστολή σε μηχανικά αεριζόμενους ενήλικες και διεγχειρητική καταστολή.[3] Χρησιμοποιείται επίσης και σε επιληψία αν άλλα φάρμακα δεν έχουν αποτέλεσμα.[3] Χορηγείται με ένεση σε φλέβα και το μέγιστο αποτέλεσμα εμφανίζεται σε περίπου δύο λεπτά και συνήθως διαρκεί πέντε έως δέκα λεπτά.[3]

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της προποφόλης περιλαμβάνουν ακανόνιστο καρδιακό ρυθμό, χαμηλή αρτηριακή πίεση, αίσθημα καύσους στο σημείο της ένεσης και διακοπή της αναπνοής.[3] Άλλες σοβαρές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν επιληπτικές κρίσεις, λοιμώξεις λόγω ακατάλληλης χρήσης, εθισμό και σύνδρομο έγχυσης προποφόλης σε μακροχρόνια χρήση. Το φάρμακο φαίνεται να είναι ασφαλές για χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αλλά δεν έχει μελετηθεί καλά για χρήση σε αυτήν την περίπτωση. Δεν συνιστάται η χρήση κατά τη καισαρική τομή. Δεν είναι φάρμακο για τον πόνο, οπότε μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν οπιοειδή όπως η μορφίνη[4] ωστόσο, αν είναι απαραίτητο ή όχι, δεν είναι σαφές.[5] Η προποφόλη πιστεύεται ότι λειτουργεί τουλάχιστον εν μέρει μέσω ενός υποδοχέα για το GABA.[3]

Η προποφόλη ανακαλύφθηκε το 1977 και εγκρίθηκε για χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1989.[3][6] Είναι στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας[7] και διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Έχει αναφερθεί ως γάλα αμνησίας (ένα λογοπαίγνιο με το «γάλα μαγνησίας»), λόγω της εμφάνισης του ενδοφλέβιου παρασκευάσματος που μοιάζει με γάλα.[8][9] Η προποφόλη χρησιμοποιείται επίσης στην κτηνιατρική για αναισθησία.[10][11]

Ιατρικές χρήσεις

Αναισθησία

Για την πρόκληση γενικής αναισθησίας, η προποφόλη είναι το φάρμακο που χρησιμοποιείται σχεδόν στο 100% του χρόνου,[12] και για τη διατήρηση της γενικής αναισθησίας (σε ορισμένες περιπτώσεις), έχοντας αντικαταστήσει σε μεγάλο βαθμό τη νατριούχο θειοπεντάλη.[4] Μπορεί επίσης να χορηγηθεί ως μέρος μιας τεχνικής συντήρησης αναισθησίας που ονομάζεται ολική ενδοφλέβια αναισθησία χρησιμοποιώντας είτε χειροκίνητα προγραμματισμένες αντλίες έγχυσης είτε αντλίες έγχυσης ελεγχόμενες από υπολογιστή σε μια διαδικασία που ονομάζεται στοχοελεγχόμενη έγχυση ή TCI. Η προποφόλη χρησιμοποιείται επίσης για να ηρεμήσει άτομα που λαμβάνουν μηχανικό αερισμό αλλά δεν υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση, όπως ασθενείς στη μονάδα εντατικής θεραπείας. Σε ασθενείς με κρίσιμη ασθένεια, η προποφόλη είναι ανώτερη από τη λοραζεπάμη τόσο στην αποτελεσματικότητα όσο και στο συνολικό κόστος.[13] Η προποφόλη είναι σχετικά φθηνή σε σύγκριση με φάρμακα παρόμοιας χρήσης λόγω μικρότερης διάρκειας παραμονής στη ΜΕΘ. Ένας από τους λόγους για τους οποίους η προποφόλη πιστεύεται ότι είναι πιο αποτελεσματική (αν και έχει μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής από τη λοραζεπάμη) είναι επειδή μελέτες έχουν δείξει ότι οι βενζοδιαζεπίνες όπως η μιδαζολάμη και η λοραζεπάμη τείνουν να συσσωρεύονται σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση, παρατείνοντας την καταστολή.

Η προποφόλη χρησιμοποιείται πολύ συχνά στη ΜΕΘ ως φάρμακο καταστολής για διασωληνωμένα άτομα.[14] Μπορεί να χορηγηθεί μέσω περιφερειακής ή κεντρικής γραμμής. Η προποφόλη συνδυάζεται συχνά με φαιντανύλη (για την ανακούφιση από τον πόνο) σε άτομα με διασωλήνωση και καταστολή. Και τα δύο είναι συμβατά σε ενδοφλέβια μορφή.[15]

Διεγχειρητική καταστολή

Η προποφόλη χρησιμοποιείται επίσης για καταστολή κατά τη διάρκεια μιας ιατρικής πράξης. Η χρήση του σε αυτές τις ρυθμίσεις έχει ως αποτέλεσμα ταχύτερη ανάκτηση σε σύγκριση με τη μιδαζολάμη.[16] Μπορεί επίσης να συνδυαστεί με οπιοειδή ή βενζοδιαζεπίνες.[17][18][19] Λόγω του γρήγορου χρόνου επαγωγής και ανάκαμψης, η προποφόλη χρησιμοποιείται επίσης ευρέως για καταστολή βρεφών και παιδιών που υποβάλλονται σε μαγνητική τομογραφία.[20] Χρησιμοποιείται επίσης συχνά σε συνδυασμό με κεταμίνη με ελάχιστες παρενέργειες.[21]

Άλλες χρήσεις

Η πολιτεία του Μιζούρι των ΗΠΑ πρόσθεσε την προποφόλη στο πρωτόκολλο εκτέλεσης τον Απρίλιο του 2012. Ωστόσο, ο κυβερνήτης Τζέι Νίξον διέκοψε την πρώτη εκτέλεση με χορήγηση θανατηφόρας δόσης προποφόλης τον Οκτώβριο του 2013 μετά από απειλές από την Ευρωπαϊκή Ένωση να περιορίσει την εξαγωγή του ναρκωτικού εάν χρησιμοποιήθηκε για το σκοπό αυτό. Το Ηνωμένο Βασίλειο είχε ήδη απαγορεύσει την εξαγωγή φαρμάκων ή κτηνιατρικών φαρμάκων που περιέχουν προποφόλη στις Ηνωμένες Πολιτείες.[22]

Ψυχαγωγική χρήση

Έχει αναφερθεί ψυχαγωγική χρήση του φαρμάκου μέσω αυτοχορήγησης[23][24] αλλά είναι σχετικά σπάνια λόγω της δραστικότητάς του και του επιπέδου παρακολούθησης που απαιτείται για ασφαλή χρήση. Κρίσιμα, μια απότομη καμπύλη δόσης-απόκρισης καθιστά την ψυχαγωγική χρήση της προποφόλης πολύ επικίνδυνη και οι θάνατοι από αυτοχορήγηση συνεχίζουν να αναφέρονται.[25][26] Τα βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα που αναζητούνται μέσω της ψυχαγωγικής χρήσης περιλαμβάνουν ήπια ευφορία, ψευδαισθήσεις και άρση αναστολών.[27][28]

Η ψυχαγωγική χρήση του φαρμάκου έχει περιγραφεί σε ιατρικό προσωπικό, όπως αναισθησιολόγοι που έχουν πρόσβαση στο φάρμακο.[29] Σύμφωνα με πληροφορίες, είναι πιο συχνή στους αναισθησιολόγους σε βάρδιες με μικρές περιόδους ανάπαυσης (καθώς η αφύπνιση γίνεται σε κατάσταση καλής ξεκούρασης)[30] Η μακροχρόνια χρήση έχει αναφερθεί ότι οδηγεί σε εθισμό.[31]

Η προσοχή στους κινδύνους της εκτός ετικέτας χρήσης προποφόλης αυξήθηκε τον Αύγουστο του 2009 λόγω του συμπεράσματος του ιατροδικαστή της κομητείας του Λος Άντζελες ότι ο Μάικλ Τζάκσον πέθανε από ένα μείγμα προποφόλης και των φαρμάκων βενζοδιαζεπίνης λοραζεπάμη, μιδαζολάμη και διαζεπάμη στις 25 Ιουνίου 2009.[32][33][34][35] Σύμφωνα με ένορκο ένταλμα έρευνας στις 22 Ιουλίου 2009, το οποίο αποκλείστηκε από το περιφερειακό δικαστήριο της κομητείας Χάρις, Τέξας, ο γιατρός του Τζάκσον, ο Κόνραντ Μάρεϊ, χορήγησε 25 χιλιοστόγραμμα προποφόλης αραιωμένης με λιδοκαΐνη λίγο πριν από το θάνατο του Τζάκσον.[36] Ακόμα κι έτσι, από το 2016, προποφόλη δεν αναφέρθηκε σε κάποιο παράρτημα της αμερικανικής Υπηρεσίας Δίωξης Ναρκωτικών.[30][37]

Παρενέργειες

Large vial filled with milky white fluid
Φιάλη 20 ml γαλακτώματος προποφόλης 1%, όπως πωλείται στην Αυστραλία από την Sandoz

Μία από τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της προποφόλης είναι ο πόνος κατά την ένεση, ειδικά σε μικρότερες φλέβες. Αυτός ο πόνος προκύπτει από την ενεργοποίηση του υποδοχέα πόνου, TRPA1,[38] βρίσκεται στα αισθητήρια νεύρα και μπορεί να μετριαστεί με προθεραπεία με λιδοκαΐνη.[39] Λιγότερος πόνος παρατηρείται όταν εγχύεται με βραδύτερο ρυθμό σε μεγάλη φλέβα. Οι ασθενείς παρουσιάζουν σημαντική μεταβλητότητα στην ανταπόκρισή τους στην προποφόλη, μερικές φορές δείχνοντας βαθιά καταστολή με μικρές δόσεις.

Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν χαμηλή αρτηριακή πίεση που σχετίζεται με αγγειοδιαστολή, παροδική άπνοια μετά από επαγωγικές δόσεις και εγκεφαλοαγγειακές επιδράσεις. Η προποφόλη έχει πιο έντονα αιμοδυναμικά αποτελέσματα σε σχέση με πολλούς ενδοφλέβους αναισθητικούς παράγοντες.[40] Οι αναφορές για πτώση της αρτηριακής πίεσης κατά 30% ή περισσότερο πιστεύεται ότι οφείλονται τουλάχιστον εν μέρει στην αναστολή της δραστηριότητας των συμπαθητικών νεύρων.[41] Αυτό το αποτέλεσμα σχετίζεται με τη δόση και το ρυθμό χορήγησης προποφόλης. Μπορεί επίσης να ενισχυθεί από οπιοειδή αναλγητικά.[42] Η προποφόλη μπορεί επίσης να προκαλέσει μειωμένη συστηματική αγγειακή αντίσταση, ροή αίματος του μυοκαρδίου και κατανάλωση οξυγόνου, πιθανώς μέσω άμεσης αγγειοδιαστολής.[43] Υπάρχουν επίσης αναφορές ότι μπορεί να προκαλέσει πράσινο αποχρωματισμό των ούρων.[44]

Παρόλο που η προποφόλη χρησιμοποιείται σε μεγάλο βαθμό στις μονάδες εντατικής θεραπείας ενηλίκων, οι παρενέργειες που σχετίζονται με την προποφόλη φαίνεται να προκαλούν μεγαλύτερη ανησυχία στα παιδιά. Τη δεκαετία του 1990, πολλοί αναφερόμενοι θάνατοι παιδιών σε ΜΕΘ που σχετίζονται με καταστολή προποφόλης ώθησαν το FDA να εκδώσει προειδοποίηση.[45]

Ως αναπνευστικό κατασταλτικό, η προποφόλη παράγει συχνά άπνοια. Η εμμονή της άπνοιας μπορεί να εξαρτάται από παράγοντες όπως η προμεσολάβηση, η δόση που χορηγείται και ο ρυθμός χορήγησης και μπορεί μερικές φορές να παραμείνει για περισσότερο από 60 δευτερόλεπτα.[46] Πιθανώς ως αποτέλεσμα της καταστολής της κεντρικής εισπνευστικής κίνησης, η προποφόλη μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στον αναπνευστικό ρυθμό, τον ελάχιστο όγκο, τον παλιρροιακό όγκο, τον μέσο ρυθμό εισπνευστικής ροής και τη λειτουργική υπολειμματική ικανότητα.[40]

Η μείωση της εγκεφαλικής ροής αίματος, η εγκεφαλική μεταβολική κατανάλωση οξυγόνου και η ενδοκρανιακή πίεση είναι επίσης χαρακτηριστικά της χορήγησης προποφόλης.[47] Επιπλέον, η προποφόλη μπορεί να μειώσει την ενδοφθάλμια πίεση έως και 50% σε ασθενείς με φυσιολογική ενδοφθάλμια πίεση.[48]

Η προποφόλη αναφέρεται επίσης ότι προκαλεί πριαπισμό σε ορισμένα άτομα,[49][50] και έχει παρατηρηθεί ότι καταστέλλει το στάδιο ύπνου REM και επιδεινώνει την κακή ποιότητα ύπνου σε ορισμένους ασθενείς.[51] Μια σπάνια, αλλά σοβαρή, παρενέργεια είναι η δυστονία.[52]

Όπως και με οποιονδήποτε άλλο γενικό αναισθητικό παράγοντα, η προποφόλη πρέπει να χορηγείται μόνο όταν υπάρχει κατάλληλο εκπαιδευμένο προσωπικό και εγκαταστάσεις παρακολούθησης, καθώς και σωστή διαχείριση των αεραγωγών, παροχή συμπληρωματικού οξυγόνου, τεχνητός αερισμός και καρδιαγγειακή ανάνηψη.[53]

Μια σπάνια, αλλά σοβαρή, ανεπιθύμητη ενέργεια είναι το σύνδρομο έγχυσης προποφόλης. Μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια, ραβδομυόλυση, μεταβολική οξέωση και νεφρική ανεπάρκεια.[54][55][56] Αυτή η δυνητικά θανατηφόρος μεταβολική διαταραχή έχει αναφερθεί σε ασθενείς με κρίσιμη ασθένεια μετά από παρατεταμένη έγχυση προποφόλης υψηλής δόσης, μερικές φορές σε συνδυασμό με κατεχολαμίνες και / ή κορτικοστεροειδή.[57]

Αλληλεπιδράσεις

Τα αναπνευστικά αποτελέσματα της προποφόλης αυξάνονται εάν χορηγούνται με άλλα αναπνευστικά κατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένων των βενζοδιαζεπινών.[58]

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική

Η προποφόλη έχει προταθεί ότι έχει αρκετούς μηχανισμούς δράσης,[59][60][61] τόσο μέσω της ενίσχυσης της δραστικότητας του υποδοχέα GABAΑ όσο και ως εκ τούτου ενεργεί ως θετικός αλλοστερικός διαμορφωτής του υποδοχέα GABAΑ, επιβραδύνοντας έτσι το χρόνο κλεισίματος του καναλιού και σε υψηλές δόσεις, η προποφόλη μπορεί να είναι σε θέση να ενεργοποιήσει τους υποδοχείς GABAΑ απουσία GABA, συμπεριφέροντας επίσης ως αγωνιστής υποδοχέα GABAΑ.[62][63][64] Τα ανάλογα προποφόλης έχουν αποδειχθεί ότι δρουν επίσης ως αναστολείς διαύλων νατρίου.[65][66] Μερικές έρευνες έχουν επίσης δείξει ότι το σύστημα ενδοκανναβινοειδών μπορεί να συμβάλει σημαντικά στην αναισθητική δράση της προποφόλης και στις μοναδικές της ιδιότητες.[67] Η έρευνα με ηλεκτροεγκεφαλογράφημα για όσους υποβάλλονται σε γενική αναισθησία με προποφόλη διαπιστώνει ότι προκαλεί σημαντική μείωση της ικανότητας ολοκλήρωσης πληροφοριών του εγκεφάλου.[68]

Φαρμακοκινητική

Η προποφόλη συνδέεται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες in vivo και μεταβολίζεται μέσω σύζευξης στο ήπαρ.[69] Ο χρόνος ημιζωής της προποφόλης εκτιμάται ότι κυμαίνεται μεταξύ 2 και 24 ωρών. Ωστόσο, η διάρκεια της κλινικής επίδρασής της είναι πολύ μικρότερη, επειδή η προποφόλη κατανέμεται ταχέως σε περιφερειακούς ιστούς. Όταν χρησιμοποιείται για ενδοφλέβια καταστολή, μία μόνο δόση προποφόλης εξασθενεί συνήθως μέσα σε λίγα λεπτά. Η προποφόλη είναι ευέλικτη. Το φάρμακο μπορεί να χορηγηθεί για βραχεία ή παρατεταμένη καταστολή, καθώς και για γενική αναισθησία. Η χρήση του δεν σχετίζεται με ναυτία, όπως παρατηρείται συχνά με οπιοειδή. Αυτά τα χαρακτηριστικά της ταχείας έναρξης και ανάκαμψης μαζί με τις αμνηστικές επιδράσεις του[70] έχουν οδηγήσει στην ευρεία χρήση του για καταστολή και αναισθησία.

Παραπομπές

  1. ↑ Ruffle JK (November 2014). «Molecular neurobiology of addiction: what's all the (Δ)FosB about?». Am J Drug Alcohol Abuse 40 (6): 428–437. doi:10.3109/00952990.2014.933840. PMID 25083822. «Propofol is a general anesthetic, however its abuse for recreational purpose has been documented (120). Using control drugs implicated in both ΔFosB induction and addiction (ethanol and nicotine), similar ΔFosB expression was apparent when propofol was given to rats. Moreover, this cascade was shown to act via the dopamine D1 receptor in the NAc, suggesting that propofol has abuse potential (119)». 
  2. ↑ «Propofol». Drugs.com. Ανακτήθηκε στις 2 Ιανουαρίου 2019. 
  3. ↑ 3,00 3,01 3,02 3,03 3,04 3,05 3,06 3,07 3,08 3,09 «Propofol». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Οκτωβρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 21 Ιανουαρίου 2017. 
  4. ↑ 4,0 4,1 Miner, JR; Burton, JH (August 2007). «Clinical practice advisory: Emergency department procedural sedation with propofol». Annals of Emergency Medicine 50 (2): 182–7. doi:10.1016/j.annemergmed.2006.12.017. PMID 17321006. 
  5. ↑ Wakai, A; Blackburn, C; McCabe, A; Reece, E; O'Connor, G; Glasheen, J; Staunton, P; Cronin, J και άλλοι. (29 July 2015). «The use of propofol for procedural sedation in emergency departments.». The Cochrane Database of Systematic Reviews 7 (7): CD007399. doi:10.1002/14651858.CD007399.pub2. PMID 26222247. 
  6. ↑ Miller's Anesthesia (8 έκδοση). Elsevier Health Sciences. 2014. σελ. 920. ISBN 9780323280112. 
  7. ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  8. ↑ «A brief pharmacology related to anesthesia». Essential anesthesia: from science to practice. Cambridge, UK: Cambridge University Press. 2004. σελ. 173. ISBN 978-0-521-53600-4. Ανακτήθηκε στις 2 Ιουνίου 2009. 
  9. ↑ MD, David M. Novick (2017). A Gastroenterologist's Guide to Gut Health: Everything You Need to Know About Colonoscopy, Digestive Diseases, and Healthy Eating. Rowman & Littlefield. σελ. 15. ISBN 9781442271999. 
  10. ↑ «Anesthesia Medications». Veterinary Dentistry for the Small Animal Technician. Hoboken: Wiley. 2013. ISBN 9781118694800. 
  11. ↑ «PropoFlo (propofol) for Animal Use». Drugs.com (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 13 Φεβρουαρίου 2019. 
  12. ↑ «Discovery and development of propofol, a widely used anesthetic». The Lasker Foundation (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 8 Σεπτεμβρίου 2020. Propofol is used today to initiate anesthesia in nearly 100% of general anesthesia cases worldwide. 
  13. ↑ Cox, CE.; Reed, SD.; Govert, JA.; Rodgers, JE.; Campbell-Bright, S.; Kress, JP.; Carson, SS. (March 2008). «Economic evaluation of propofol and lorazepam for critically ill patients undergoing mechanical ventilation.». Crit Care Med 36 (3): 706–14. doi:10.1097/CCM.0B013E3181544248. PMID 18176312. 
  14. ↑ Barr, Juliana (1995). «Propofol». International Anesthesiology Clinics 33 (1): 131–154. doi:10.1097/00004311-199500000-00008. ISSN 0020-5907. https://archive.org/details/sim_international-anesthesiology-clinics_winter-1995_33_1/page/131. 
  15. ↑ Isert, Peter R.; Lee, Doris; Naidoo, Daya; Carasso, Melanie L.; Kennedy, Ross A. (June 1996). «Compatibility of propofol, fentanyl, and vecuronium mixtures designed for potential use in anesthesia and patient transport». Journal of Clinical Anesthesia 8 (4): 329–336. doi:10.1016/0952-8180(96)00043-8. PMID 8695138. https://archive.org/details/sim_journal-of-clinical-anesthesia_1996-06_8_4/page/329. 
  16. ↑ McQuaid, KR.; Laine, L. (May 2008). «A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials of moderate sedation for routine endoscopic procedures.». Gastrointest Endosc 67 (6): 910–23. doi:10.1016/j.gie.2007.12.046. PMID 18440381. 
  17. ↑ Canadian National Forumulary 2010
  18. ↑ Appleton & Lange Nursing Drug Guide, 1999
  19. ↑ Numorphan® (oxymorphone) package insert (English), Endo 2009
  20. ↑ Machata, AM; Willschke, H; Kabon, B; Kettner, SC; Marhofer, P (August 2008). «Propofol-based sedation regimen for infants and children undergoing ambulatory magnetic resonance imaging.». British Journal of Anaesthesia 101 (2): 239–43. doi:10.1093/bja/aen153. PMID 18534971. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 19 October 2014. https://web.archive.org/web/20141019001054/http://bja.oxfordjournals.org/content/101/2/239.full. 
  21. ↑ Yan, JW; McLeod, SL; Iansavitchene, A (20 August 2015). «Ketamine-Propofol Versus Propofol Alone for Procedural Sedation in the Emergency Department: A Systematic Review and Meta-analysis.». Academic Emergency Medicine 22 (9): 1003–13. doi:10.1111/acem.12737. PMID 26292077. 
  22. ↑ Article 4A of Export Control Order 2008 – provisions supplementing "the torture Regulation"
  23. ↑ «Brugada-like EKG pattern and myocardial effects in a chronic propofol abuser». Clin Toxicol 47 (4): 358–63. 2009. doi:10.1080/15563650902887842. PMID 19514884. 
  24. ↑ Belluck, Pam (6 August 2009). «With High-Profile Death, Focus on High-Risk Drug». New York Times. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 11 November 2011. https://web.archive.org/web/20111111023529/http://www.nytimes.com/2009/08/07/us/07propofol.html. Ανακτήθηκε στις 7 August 2009. 
  25. ↑ «Death after excessive propofol abuse». International Journal of Legal Medicine 114 (4–5): 248–51. 2001. doi:10.1007/s004149900129. PMID 11355404. 
  26. ↑ «Lethal self-administration of propofol (Diprivan): A case report and review of the literature». Forensic Science International 167 (1): 56–8. 22 March 2007. doi:10.1016/j.forsciint.2005.12.027. PMID 16431058. https://archive.org/details/sim_forensic-science-international_2007-03-22_167_1/page/56. 
  27. ↑ In Sweetman SC (Ed.). Martindale: The Complete Drug Reference 2005. 34th Edn London pp. 1305–7
  28. ↑ Baudoin Z. General anesthetics and anesthetic gases. In Dukes MNG and Aronson JK (Eds.). Meyler's Side Effects of Drugs 2000. 14th Edn Amsterdam pp. 330
  29. ↑ «Pharmacological and clinical evidences on the potential for abuse and dependence of propofol: a review of the literature». Fundamental and Clinical Pharmacology 21 (5): 459–66. 21 October 2007. doi:10.1111/j.1472-8206.2007.00497.x. PMID 17868199. 
  30. ↑ 30,0 30,1 Charatan F (2009). «Concerns mount over recreational use of propofol among US healthcare professionals». BMJ 339: b3673. doi:10.1136/bmj.b3673. PMID 19737827. 
  31. ↑ «A case report of propofol dependence in a physician». J Psychoactive Drugs 40 (2): 215–7. June 2008. doi:10.1080/02791072.2008.10400634. PMID 18720673. https://archive.org/details/sim_journal-of-psychoactive-drugs_2008-06_40_2/page/215. 
  32. ↑ Moore, Solomon (28 August 2009). «Jackson's Death Ruled a Homicide». New York Times. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 14 November 2013. https://web.archive.org/web/20131114065934/http://www.nytimes.com/2009/08/29/us/29jackson.html?hp. 
  33. ↑ Surdin, Ashley (25 August 2009). «Coroner Attributes Michael Jackson's Death to Propofol». The Washington Post. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 November 2012. https://web.archive.org/web/20121109132226/http://www.washingtonpost.com/wp-dyn/content/article/2009/08/24/AR2009082402193.html?hpid=moreheadlines. Ανακτήθηκε στις 22 May 2010. 
  34. ↑ Itzkoff, Dave (24 August 2009). «Coroner's Findings in Jackson Death Revealed». The New York Times. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 11 June 2010. https://web.archive.org/web/20100611151136/http://artsbeat.blogs.nytimes.com/2009/08/24/coroners-findings-in-jackson-death-revealed/?hp. Ανακτήθηκε στις 22 May 2010. 
  35. ↑ «Jackson's Death: How Dangerous Is Propofol?». Time. 25 August 2009. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 25 July 2010. https://web.archive.org/web/20100725002645/http://www.time.com/time/arts/article/0,8599,1918363,00.html. Ανακτήθηκε στις 22 May 2010. 
  36. ↑ «Michael Jackson search warrant». Scribd. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 5 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 12 Αυγούστου 2015. 
  37. ↑ DEA may limit drug eyed in Jackson case. Associated Press. 15 July 2009.
  38. ↑ Matta, J. A.; Cornett, P. M.; Miyares, R. L.; Abe, K.; Sahibzada, N.; Ahern, G. P. (2008). «General anesthetics activate a nociceptive ion channel to enhance pain and inflammation». Proceedings of the National Academy of Sciences 105 (25): 8784–8789. doi:10.1073/pnas.0711038105. PMID 18574153. 
  39. ↑ «Propofol Drug Information, Professional». m drugs.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 23 Ιανουαρίου 2007. Ανακτήθηκε στις 2 Ιανουαρίου 2007. 
  40. ↑ 40,0 40,1 Sebel, PS; Lowden, JD (1989). «Propofol: a new intravenous anesthetic». Anesthesiology 71 (2): 260–77. doi:10.1097/00000542-198908000-00015. PMID 2667401. https://archive.org/details/sim_anesthesiology_1989-08_71_2/page/260. 
  41. ↑ Robinson, BΣφάλμα έκφρασης: Μη αναγνωρισμένη λέξη "etal" (1997). «Mechanisms whereby propofol mediates peripheral vasodilation in humans (1997)». Anesthesiology 86 (1): 64–72. doi:10.1097/00000542-199701000-00010. PMID 9009941. https://archive.org/details/sim_anesthesiology_1997-01_86_1/page/n105. 
  42. ↑ «New awakening in anaesthesia—at a price». Lancet 329 (8548): 1469–70. 1987. doi:10.1016/s0140-6736(87)92214-8. 
  43. ↑ Larijani, GΣφάλμα έκφρασης: Μη αναγνωρισμένη λέξη "etal" (1989). «Clinical pharmacology of propofol: an intravenous anesthetic agent [published erratum appears in DICP 1990 Jan; 24: 102]». DICP 23 (10): 743–9. doi:10.1177/106002808902301001. PMID 2683416. 
  44. ↑ «Green discoloration of urine after propofol infusion». Korean Journal of Anesthesiology 65 (2): 177–9. 2013. doi:10.4097/kjae.2013.65.2.177. PMID 24024005. 
  45. ↑ Parke, T. J.; Stevens, J. E.; Rice, A. S.; Greenaway, C. L.; Bray, R. J.; Smith, P. J.; Waldmann, C. S.; Verghese, C. (1992-09-12). «Metabolic acidosis and fatal myocardial failure after propofol infusion in children: five case reports.». BMJ 305 (6854): 613–616. doi:10.1136/bmj.305.6854.613. ISSN 0959-8138. PMID 1393073. 
  46. ↑ Langley, M; Heel, R (1988). «Propofol. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and use as an intravenous anaesthetic». Drugs 35 (4): 334–72. doi:10.2165/00003495-198835040-00002. PMID 3292208. 
  47. ↑ Bailey, J; Mora, C; Shafer, S (1996). «Pharmacokinetics of propofol in adult patients undergoing coronary revascularization». Anesthesiology 84 (6): 1288–97. doi:10.1097/00000542-199606000-00003. PMID 8669668. https://archive.org/details/sim_anesthesiology_1996-06_84_6/page/n63. 
  48. ↑ Reilly, C; Nimmo, W (1987). «New intravenous anaesthetics and neuromuscular blocking drugs. A review of their properties and clinical use». Drugs 34 (1): 115–9. doi:10.2165/00003495-198734010-00004. PMID 3308413. 
  49. ↑ Vesta, Kimi; Shaunta' Martina; Ellen Kozlowski (25 April 2009). «Propofol-Induced Priapism, a Case Confirmed with Rechallenge». The Annals of Pharmacotherapy 40 (5): 980–982. doi:10.1345/aph.1G555. PMID 16638914. 
  50. ↑ Fuentes, Ennio; Silvia Garcia; Manuel Garrido; Cristina Lorenzo; Jose Iglesias; Juan Sola (July 2009). «Successful treatment of propofol-induced priapism with distal glans to corporal cavernosal shunt». Urology 74 (1): 113–115. doi:10.1016/j.urology.2008.12.066. PMID 19371930. https://archive.org/details/sim_urology_2009-07_74_1/page/113. 
  51. ↑ Eumorfia Kondili; Christina Alexopoulou; Nectaria Xirouchaki; Dimitris Georgopoulos (2012). «Effects of propofol on sleep quality in mechanically ventilated critically ill patients: a physiological study». Intensive Care Medicine 38 (10): 1640–1646. doi:10.1007/s00134-012-2623-z. PMID 22752356. 
  52. ↑ Schramm, BM; Orser, BA (2002). «Dystonic reaction to propofol attenuated by benztropine (Cogentin)». Anesth Analg 94 (5): 1237–40. doi:10.1097/00000539-200205000-00034. PMID 11973196. https://archive.org/details/sim_anesthesia-and-analgesia_2002-05_94_5/page/1237. 
  53. ↑ «AstraZeneca – United States Home Page» (PDF). .astrazeneca-us.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 4 Οκτωβρίου 2011. Ανακτήθηκε στις 8 Ιουνίου 2013. 
  54. ↑ Vasile, Vasile B; Rasulo F; Candiani A; Latronico N. (September 2003). «The pathophysiology of propofol infusion syndrome: a simple name for a complex syndrome.». Intensive Care Medicine 29 (9): 1417–25. doi:10.1007/s00134-003-1905-x. PMID 12904852. 
  55. ↑ Zaccheo, Melissa M; Bucher, Donald H. (June 2008). «Propofol Infusion Syndrome: A Rare Complication With Potentially Fatal Results.». Critical Care Nurse 28 (3): 18–25. PMID 18515605. http://ccn.aacnjournals.org/cgi/content/full/28/3/18. 
  56. ↑ Sharshar, T. (2008). «[ICU-acquired neuromyopathy, delirium and sedation in intensive care unit]». Ann Fr Anesth Reanim 27 (7–8): 617–22. doi:10.1016/j.annfar.2008.05.010. PMID 18584998. 
  57. ↑ «The pathophysiology of propofol infusion syndrome: a simple name for a complex syndrome». Intensive Care Medicine 29 (9): 1417–25. 2003. doi:10.1007/s00134-003-1905-x. PMID 12904852. 
  58. ↑ Doheny, Kathleen; Louise Chang; Hector Vila Jr (24 August 2009). «Propofol Linked to Michael Jackson's Death». WebMD. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 28 August 2009. https://web.archive.org/web/20090828022308/http://www.webmd.com/pain-management/news/20090824/propofol-linked-to-michael-jacksons-death. Ανακτήθηκε στις 26 August 2009. 
  59. ↑ «Propofol in anesthesia. Mechanism of action, structure-activity relationships, and drug delivery». Curr. Med. Chem. 7 (2): 249–71. February 2000. doi:10.2174/0929867003375335. PMID 10637364. 
  60. ↑ Kotani, Y; Shimazawa, M; Yoshimura, S; Iwama, T; Hara, H (Summer 2008). «The experimental and clinical pharmacology of propofol, an anesthetic agent with neuroprotective properties». CNS Neuroscience and Therapeutics 14 (2): 95–106. doi:10.1111/j.1527-3458.2008.00043.x. PMID 18482023. 
  61. ↑ Vanlersberghe, C· Camu, F (2008). Propofol. 182. σελίδες 227–52. ISBN 978-3-540-72813-9. 
  62. ↑ Trapani, G; Latrofa, A; Franco, M; Altomare, C; Sanna, E; Usala, M; Biggio, G; Liso, G (1998). «Propofol analogues. Synthesis, relationships between structure and affinity at GABAA receptor in rat brain, and differential electrophysiological profile at recombinant human GABAA receptors». Journal of Medicinal Chemistry 41 (11): 1846–54. doi:10.1021/jm970681h. PMID 9599235. 
  63. ↑ «General anesthetic potencies of a series of propofol analogs correlate with potency for potentiation of gamma-aminobutyric acid (GABA) current at the GABA(A) receptor but not with lipid solubility». J. Pharmacol. Exp. Ther. 297 (1): 338–51. April 2001. PMID 11259561. 
  64. ↑ Krasowski, MD; Hong, X; Hopfinger, AJ; Harrison, NL (2002). «4D-QSAR analysis of a set of propofol analogues: mapping binding sites for an anesthetic phenol on the GABA(A) receptor». Journal of Medicinal Chemistry 45 (15): 3210–21. doi:10.1021/jm010461a. PMID 12109905. 
  65. ↑ «High-affinity block of voltage-operated rat IIA neuronal sodium channels by 2,6 di-tert-butylphenol, a propofol analogue». Eur J Anaesthesiol 20 (3): 220–4. March 2003. doi:10.1017/s0265021503000371. PMID 12650493. https://archive.org/details/sim_european-journal-of-anaesthesiology_2003-03_20_3/page/220. 
  66. ↑ Haeseler, G; Karst, M; Foadi, N; Gudehus, S; Roeder, A; Hecker, H; Dengler, R; Leuwer, M (September 2008). «High-affinity blockade of voltage-operated skeletal muscle and neuronal sodium channels by halogenated propofol analogues». British Journal of Pharmacology 155 (2): 265–75. doi:10.1038/bjp.2008.255. PMID 18574460. 
  67. ↑ Fowler CJ (February 2004). «Possible involvement of the endocannabinoid system in the actions of three clinically used drugs». Trends Pharmacol. Sci. 25 (2): 59–61. doi:10.1016/j.tips.2003.12.001. PMID 15106622. 
  68. ↑ Lee, U; Mashour, GA; Kim, S; Noh, GJ; Choi, BM (2009). «Propofol induction reduces the capacity for neural information integration: implications for the mechanism of consciousness and general anesthesia». Conscious. Cogn. 18 (1): 56–64. doi:10.1016/j.concog.2008.10.005. PMID 19054696. 
  69. ↑ «Propofol metabolites in man following propofol induction and maintenance». British Journal of Anaesthesia 88 (5): 653–8. 2002. doi:10.1093/bja/88.5.653. PMID 12067002. https://archive.org/details/sim_british-journal-of-anaesthesia_2002-05_88_5/page/653. 
  70. ↑ «The comparative amnestic effects of midazolam, propofol, thiopental, and fentanyl at equisedative concentrations». Anesthesiology 87 (4): 749–64. October 1997. doi:10.1097/00000542-199710000-00007. PMID 9357875. https://archive.org/details/sim_anesthesiology_1997-10_87_4/page/749.