„Mein Held“ pflegte Regisseur und Festspielleiter Wieland Wagner ihn anzureden. Mit ihm zusammen entrümpelte der Wagner-Enkel die Bayreuther Festspiele nach dem Zweiten Weltkrieg – Wagner szenisch, bühnenbildnerisch und ideologisch, Windgassen stimmlich und schauspielerisch.
Dass er ein großer Sänger – der vielleicht beliebteste deutsche Wagnertenor der zweiten Hälfte des zwanzigsten Jahrhunderts – werden sollte, wurde ihm schon „an der Wiege gesungen“: Der Vater Fritz Windgassen war gefeierter Heldentenor in Kassel und Stuttgart, die Mutter Vali von der Osten Koloratursopranistin in Kassel, die Schwester der Mutter, Eva von der Osten, war der Lieblingssopran der Dresdner Opernbesucher. In zweiter Ehe war Windgassen mit der Sopranistin Lore Wissmann verheiratet.
Zunächst wurde Wolfgang Windgassen technischer Volontär an der Stuttgarter Oper, studierte dann aber Gesang bei Alfons Fischer und bei seinem Vater an der Stuttgarter Musikhochschule. Am Stadttheater Pforzheim debütierte er 1939 als Pinkerton in Madame Butterfly.
Ab 1950 übernahm er Wagner-Partien, sein erster Siegmund in der Walküre war 1951 in Stuttgart ein durchschlagender Erfolg. Von 1951 bis 1970 sang er bei den Bayreuther Festspielen alle großen Wagner-Partien: den Erik, Tannhäuser, Lohengrin, Loge, Siegmund, Siegfried, Walther von Stolzing, Tristan und Parsifal. Unter der Förderung und Führung Wieland Wagners wuchs er hier zum großen Sänger-Schauspieler, der, wie seine langjährige Bühnenpartnerin Martha Mödl es einmal ausdrückte, „seine Partien nicht mehr spielt und singt, sondern der einfach Tristan, Siegfried und Parsifal ist! So mögen diese Verkörperungen in der Wunschvorstellung Richard Wagners gelebt haben.“ Der Dirigent Karl Böhm urteilte: „Windgassen ist einer der so seltenen Glücksfälle, in denen die Natur alles nur Wünschenswerte zusammengetragen hat: Stimme, Musikalität, Aussehen, Intelligenz und höchstes künstlerisches Verantwortungsbewusstsein … Wer auch nur einen Funken künstlerischer Aufnahmefähigkeit besitzt, muss von der unbeschreiblichen Gestaltungskraft Windgassens hingerissen sein. Wer davon unberührt bleibt, dem ist nach meiner Meinung nicht zu helfen.“
Windgassens Repertoire umfasste aber nicht nur Wagner-Partien. Weitere Glanzrollen waren Adolar in Webers „Euryanthe“, der Kaiser in „Die Frau ohne Schatten“ von Richard Strauss, Florestan in „Fidelio“ und Otello in Verdis gleichnamiger Oper. Häufig sang er auch den Eisenstein aus der „Fledermaus“ von Johann Strauss und zuletzt auch den Prinzen Orlofsky in einer Fernsehinszenierung.
Zahllose Gastspiele führten ihn an alle führenden Opernhäuser in Europa (u. a. Wien, London, Paris, Mailand, Barcelona), Südamerika (Buenos Aires), Australien (Sydney) und den USA (Met, San Francisco). Trotz verlockender Angebote hielt er seinem Stammhaus, der Staatsoper Stuttgart, bis zuletzt die Treue. Jeden Tag rief er, wenn er erreichbar war, um vier Uhr an, um zu fragen, ob die Abendvorstellung gesichert sei oder ob man ihn brauche.
Seit 1970 inszenierte er auch Opern, von 1972 bis 1974 war er künstlerischer Direktor der Stuttgarter Staatsoper, von 1963 bis 1972 Präsident der Genossenschaft Deutscher Bühnen-Angehöriger.
Am 8. September 1974 starb er unerwartet an einem Herzschlag, nachdem er noch an seinem 60. Geburtstag an der Stuttgarter Oper den Tannhäuser gesungen hatte. Windgassens Grab befindet sich auf dem Waldfriedhof Stuttgart.