Seine politische Laufbahn begann 1885 mit der Wahl in die Wisconsin State Assembly. Noch im selben Jahr wurde er von Präsident Cleveland als Postminister in dessen Kabinett berufen. Dies blieb er bis 1888; danach leitete er bis 1889 das US-Innenministerium. Innerhalb der Partei zählte Vilas zu den Bourbon Democrats, einem konservativ-liberal ausgerichteten Flügel, der sich für die Interessen von Banken, Unternehmen und Bahngesellschaften starkmachte.
Nachdem Grover Cleveland bei der Präsidentschaftswahl 1888Benjamin Harrison unterlegen war, schied auch William Vilas aus dem Amt. In der Folge engagierte er sich zunächst in Wisconsin im Kampf gegen das Bennett Law, ein Gesetz, das die Benutzung der englischen Sprache an den meisten Schulen des Staates vorschrieb und sich damit gegen die deutsch- und norwegischsprachigen Privatschulen wandte. Die deutsche Minderheit in Wisconsin fühlte sich durch dieses Gesetz diskriminiert. Vilas stellte sich mit Erfolg auf ihre Seite: Das Gesetz wurde zurückgenommen; der republikanischeGouverneurWilliam D. Hoard, der es unterstützt hatte, wurde abgewählt.[1]
1890 wurde William Freeman Vilas schließlich in den US-Senat gewählt. Nach sechsjähriger Amtszeit scheiterte er bei der Wiederwahl und musste den Kongress 1897 verlassen.