1890 wurde er Direktor eines Kammerorchesters, mit dem er die Ostküste bereiste. Eine Aufführung seiner ersten Komposition Scenes from the Opera of Uncle Tom's Cabin kam 1893 nicht zustande. 1898 entstand in Zusammenarbeit mit Paul Laurence DunbarClorindy; or, The Origin of the Cakewalk, die erste afroamerikanische Musikkomödie, die am Broadway Theatre aufgeführt wurde.
Cook wurde Komponist der George Walker-Bert Williams Broadway Shows Company und komponierte zahlreiche Musicals, daneben auch Songs unter dem Namen Will Marion. 1898 heiratete er die Sängerin Abbie Mitchell, die auch Rollen in vielen seiner Werke übernahm.
1910 gründete er das New York Syncopated Orchestra, mit dem er durch die USA und Europa tourte und 1918 vor König Georg V. auftrat. An dieser Tournee nahm auch der spätere Jazz-Saxophonist Sidney Bechet teil.
Nach seiner Rückkehr in die USA 1922 gründete er das Clef Club Orchestra, dem auch der Sänger Paul Robeson angehörte. Anfang der 1920er Jahre gehörte er zu den wichtigen Förderern von Duke Ellington.
