Donzelli, Tochter eines Angestellten in Épinal, wuchs in Créteil und in Lille auf. Ihr Großvater, ein Italiener, war Bildhauer und Maler.[1] Mit 19 ging sie nach Paris und begann ein Architekturstudium, das sie nach kurzer Zeit zugunsten eines Schauspielstudiums am städtischen Konservatorium aufgab.[2] Sie lernte den Schauspieler Jérémie Elkaïm kennen und sie wurden ein Paar. Aus der Beziehung gingen zwei Kinder hervor.
Nach kleineren Rollen in Kurz- und Fernsehfilmen übernahm Donzelli in Sandrine VeyssetsMartha… Martha (2001) ihre erste Kinohauptrolle. Für ihre Darstellung wurde sie als beste Schauspielerin mit dem Prix Michel Simon ausgezeichnet. Es folgten zahlreiche Nebenrollen, unter anderem 2003 in Wer tötete Bambi? und Im Schatten der Wälder. Im Fernsehen war sie beispielsweise 2005 in der Serie Clara Sheller – Verliebt in Paris als Claras beste Freundin Jeanne zu sehen.
Als Regisseurin realisierte Donzelli 2008 zunächst den Kurzfilm Il fait beau dans la plus belle ville du monde, bevor sie im Jahr darauf mit La reine des pommes ihr Regiedebüt bei einem Langfilm gab. Sie verarbeitete darin die Trennung von ihrem Partner, wobei sie und Jérémie Elkaïm auch die Hauptrollen spielten.[3] Mit Elkaïm drehte sie dann auch das Filmdrama Das Leben gehört uns, das 2011 erschien. Wiederum verarbeitete das Paar damit eine eigene Geschichte – die Krebserkrankung ihres Sohnes; Donzelli und Elkaïm spielten die Eltern (im Film „Roméo“ und „Juliette“). Das Leben gehört uns erhielt zahlreiche Filmpreise, Donzelli war unter anderem für vier Césars nominiert. Auch in ihren folgenden Filmen Main dans la main und Marguerite et Julien arbeitete sie mit Elkaïm zusammen; sie schrieben jeweils das Drehbuch und Elkaïm übernahm eine Hauptrolle.
Im Jahr 2024 gewann sie gemeinsam mit Audrey Diwan den César für ihre Drehbuchadaption von L’amour et les forêts nach dem gleichnamigen Roman von Éric Reinhardt.
