Tumornekrosefaktor (kurz: TNF, oder noch gebräuchlich: Tumornekrosefaktor-α kurz: TNF-α, oder veraltet: Kachektin, oder wissenschaftlich: tumor necrosis factor ligand superfamily member 2 kurz TNFSF2) ist ein multifunktionaler Signalstoff (Zytokin) des Immunsystems, welcher bei lokalen und systemischen Entzündungen beteiligt ist. TNF wird hauptsächlich von Makrophagen ausgeschüttet. Seine wichtigste Funktion ist, die Aktivität verschiedener Immunzellen zu regeln. TNF kann den Zelltod (Apoptose), Zellproliferation, Zelldifferenzierung und Ausschüttung anderer Zytokine anregen. Er löst Fieber aus und ist an der Entstehung der Kachexie bei bestimmten Krankheiten beteiligt. Ferner hat er Effekte auf den Fettstoffwechsel, die Koagulation, die Insulinresistenz und die endotheliale Funktion.
Das menschliche Gen für TNF wurde 1985 sequenziert; es wird auf Chromosom 6Genlocus p21.3 kodiert, ist ca. 3 kB lang und umfasst vier Exons. TNF wird zunächst als ein 233 Aminosäuren langes, 26 kDa schweres Typ-2-transmembranöses Protein translatiert, welches sich in stabilen Homotrimeren (Dreiergruppen) arrangiert. Von dieser membrangebundenen TNF-Vorform wird durch eine proteolytische Spaltung durch die Metalloprotease TNF-α konvertierendes Enzym (TACE = TNF-αConverting Enzyme) das aktive lösliche, 51 kDa schwere, trimere sTNF freigesetzt.
Der lösliche Tumornekrosefaktor sTNF wirkt auf zwei Rezeptoren, die er mit Lymphotoxin-α (TNF-β) teilt: 1. Den TNF-R1 und 2. den TNF-R2. Man nimmt an, dass der größte Teil der TNF-Aktivität über den TNF-R1 vermittelt wird.
Beide Rezeptoren aktivieren über den TRAF2 und verschiedene andere Zwischenschritte (siehe Bild) letztlich den nukleären Transkriptionsfaktor NF-κB, was zu Zellaktivierung, Zelldifferenzierung, Zytokinproduktion und Hemmung des programmierten Zelltodes (Apoptose) führt.
Der TNF-R1 kann auch (bei Abwesenheit von TRAF2) einen intrazellulären apoptoseinduzierenden Komplex bilden, der über die Aktivierung spezifischer Caspasen die Apoptose auslöst.[3]
Die Regulation aller dieser Schritte ist äußerst komplex. Insgesamt ist TNF ein äußerst vielseitiges Zytokin mit sehr vielen Funktionen in verschiedenen Kontexten. Viele seiner Funktionen hat der TNF mit Interleukin-1β und Interleukin-6 gemeinsam. TNF bewirkt in den verschiedenen Organsystemen folgendes:
In Endothelzellen: Stimulation der Expression von Adhäsionsmolekülen zur erleichterten Migration von Zellen in das Gewebe sowie Funktion in lokaler Blutgerinnung.[4]
In Makrophagen: Stimulierung der Phagozytose. Mit Mycobacterium tuberculosis infizierte Makrophagen benötigen dauernde TNF-Ausschüttung, um die Bakterien im Phagosom einzuschließen. Dieser latente Infektionszustand kann Jahrzehnte andauern. Beim Wegfall von TNF kommt die Krankheit zum Ausbruch.[5][6][7][8]
Eine lokal erhöhte Konzentration von TNF führt zu den klassischen Entzündungssymptomen: Hitze, Schwellung, Rötung und Schmerz. Hohe systemische TNF-Konzentrationen führen zu einer Schocksymptomatik.
↑Hehlgans, T. und Pfeffer, K. (2005): The intriguing biology of the tumour necrosis factor/tumour necrosis factor receptor superfamily: players, rules and the games. Immunology 115:1-20. PMID 15819693
↑Flynn JL, Goldstein MM, Chan J, et al.: Tumor necrosis factor-alpha is required in the protective immune response against Mycobacterium tuberculosis in mice. In: Immunity. 2. Jahrgang, Nr.6, Juni 1995, S.561–72, PMID 7540941.
↑Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, et al.: Anti-tumour necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms of action and clinical management. In: Lancet Infect Dis. 3. Jahrgang, Nr.3, März 2003, S.148–55, PMID 12614731.
↑Keane J, Gershon S, Wise RP, et al.: Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. In: N. Engl. J. Med. 345. Jahrgang, Nr.15, Oktober 2001, S.1098–104, PMID 11596589.
↑Mohan AK, Coté TR, Block JA, Manadan AM, Siegel JN, Braun MM: Tuberculosis following the use of etanercept, a tumor necrosis factor inhibitor. In: Clin. Infect. Dis. 39. Jahrgang, Nr.3, August 2004, S.295–9, doi:10.1086/421494, PMID 15306993.