Im Laufe seiner Karriere trat er in über 200 Film- und Fernsehproduktionen auf. Wiederholt war er in Filmen der Regisseure John Cassavetes und Wes Anderson zu sehen.
Seymour Cassel ging aus der unehelichen Beziehung eines Nachtclubbesitzers und einer Burlesque-Tänzerin hervor.[2] Seinen Vater lernte er nie kennen und wuchs zunächst mit seiner von Auftritt zu Auftritt reisenden Mutter auf; im Alter von drei Jahren stand er erstmals auf der Bühne.[2] Wie er später in einem Interview berichtete, hatte er „mit sechs Jahren schon mehr Brüste gesehen als andere Menschen in ihrem ganzen Leben.“[2]
Über seine Kindheit urteilte Cassel später: „Ich war ein kleiner Schmierenkomödiant und ein sehr offenes Kind, wahrscheinlich weil ich die ganze Zeit mit Erwachsenen zusammen war. Das zwang mich auch dazu, schnell aufzuwachsen, und ich lernte in jungen Jahren, wie Menschen lügen und sich gegenseitig täuschen. Ich habe diese Dinge gelernt, weil ich von Anfang an allein im Leben war.“[2]
Seine Mutter heiratete einen Air Force Sergeant, als Cassel sechs Jahre alt war.[2] Es folgten zahlreiche Umzüge und nachdem sich seine Mutter 1949 scheiden ließ, lebte er bis zu seinem 18. Lebensjahr bei einer Patentante in Detroit.[2] Als Teenager war er Mitglied in Gangs und hatte Alkoholprobleme. Mit 17 Jahren wurde er vor die Entscheidung gestellt, ins Gefängnis oder zur US Navy zu gehen und entschied sich für drei Jahre beim Militär.[2]
Danach kam er über eine Tätigkeit als Requisiteur zum Theater, wo er bald kleinere Rollen übernahm.[2] Cassel studierte Schauspiel am American Theatre Wing und im Actors Studio. In dieser Zeit lernte er John Cassavetes kennen, was Cassel rückblickend als seine „Rettung“ bezeichnete.[2] Kurz darauf debütierte er in einer kleinen Nebenrolle in Cassavetes’ Filmdrama Schatten (1959). Für seine Rolle des Chet im Filmdrama Gesichter, ebenfalls unter Regie von Cassavetes, wurde er 1969 für den Oscar als bester Nebendarsteller nominiert und gewann den National Society of Film Critics Award. Im Actionfilm Der Tiger – Die Stunde des Infernos (1986) trat er neben Gary Busey und Yaphet Kotto auf. Für seine Rolle in Alexandre Rockwells Komödie In the Soup – Alles Kino (1992) gewann er einen Sonderpreis des Sundance Film Festivals.
Cassel spielte in dem Film Ein unmoralisches Angebot (1993) die Rolle des Mr. Shackleford, des Fahrers und Vertrauten des von Robert Redford dargestellten John Gage. In den Jahren 1994 bis 1995 war er in der FernsehserieUnter Verdacht – Der korrupte Polizist in der Rolle des Mickey Schwartz zu sehen. In der Komödie Café Blue Eyes – Schlafloses Verlangen (1996) spielte er den verständnisvollen Cafébesitzer Leo.
Cassel wurde 1999 für sein Lebenswerk mit einem Preis des Malibu Film Festivals ausgezeichnet, im Jahr 2003 folgte ein Preis des Rhode Island International Film Festivals. 2009 erhielt er den Indie Icon Award beim San Diego Film Festival. Im Jahr 2012 wurde beim Filmfest Oldenburg ein neuer Schauspielerpreis eingeführt und nach Seymour Cassel benannt.[3]
Cassel war in den Jahren 1964 bis 1983 mit der Schauspielerin Elizabeth Deering verheiratet. Er starb im April 2019 im Alter von 84 Jahren im Kreis seiner Familie an den Folgen der Alzheimer-Krankheit.[1] Er hinterließ drei Kinder, darunter den FilmeditorMatthew Cassel, sowie sieben Enkel und drei Urenkel.[1]