Nelson Jesus Perez empfing am 20. Mai 1989 die Priesterweihe für das Erzbistum Philadelphia. Dort war er von 1993 bis 2002 Direktor des katholischen Instituts für die Evangelisierung. Ab 2002 war er Pfarrer der Gemeinde Saint William, 2009 wurde er Pfarrer der Gemeinde Saint Agnes in West Chester. PapstJohannes Paul II. verlieh Perez 1998 den Titel Kaplan Seiner Heiligkeit (Monsignore).
Papst Franziskus ernannte ihn am 11. Juli 2017 zum Bischof von Cleveland.[2] Die Amtseinführung fand am 5. September desselben Jahres statt.
Am 23. Januar 2020 ernannte ihn Papst Franziskus zum Erzbischof von Philadelphia.[3] Die Amtseinführung fand am 18. Februar desselben Jahres statt. Papst Franziskus berief ihn am 10. März 2021 zudem zum Mitglied der Päpstlichen Kommission für Lateinamerika.[4]