Navepegritid (Handelsname Yuviwel) ist eine lang wirksame Form des natriuretischen Peptids vom Typ C (CNP) zur Behandlung von Kindern mit Achondroplasie, einer Form des genetisch bedingten Kleinwuchses. Das Präparat ist ein Prodrug und wird einmal wöchentlich subkutan verabreicht.

Die zugrunde Herstellungstechnologie des Wirkstoffs ermöglicht eine kontrollierte, kontinuierliche Freisetzung des aktiven CNPs über einen Zeitraum von einer Woche und erlaubt so bei einmal wöchentlicher Gabe eine kontinuierliche systemische Exposition zur Behandlung von Kindern mit Achondroplasie. Ermöglicht wird dies durch die sehr lange Plasmahalbwertszeit (t_1/2) von Navepegritid von ca. 120 Stunden gegenüber dem nativen CNP mit einer t_1/2 von 2–3 Minuten.^[2][3]

Klinische Daten zur wöchentlichen Therapie mit Navepegritid belegen gegenüber Placebo eine Steigerung des Längenwachstums sowie Verbesserungen der Körperproportionen und der Lebensqualität über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 104 Wochen. Das Sicherheitsprofil zeichnet sich durch überwiegend milde bis moderate unerwünschte Ereignisse (AEs) aus, darunter nur selten auftretende Reaktionen an der Injektionsstelle (Rate von 0,35 ISRs pro Personenjahr, das entspricht etwa einer ISR pro drei Behandlungsjahre). Während bei einmal täglich verabreichten CNP-Analoga vorübergehende Blutdruckabfälle beobachtet wurden, traten unter der Behandlung mit Navepegritid keine symptomatischen Hypotonien auf.^[4][5][6]

Navepegritid wird mithilfe der TransCon-Technologie („transiente Konjugation“) hergestellt. Diese Technologie bindet den unmodifizierten Wirkstoff vorübergehend über einen spezifischen TransCon-Linker an einen inerten Träger, hier an eine zwei verzweigte Methoxypolyethylenglykol-Ketten (mPEG) enthaltende Struktur. Die Aminosäuresequenz der CNP-Einheit ist identisch mit der 38 Aminosäuren langen Sequenz 89–126 des humanen CNP.^[6] In gebundener Form ist der Wirkstoff inaktiv und vor Rezeptorbindung, renaler Clearance sowie proteolytischem Abbau geschützt. Nach subkutaner Applikation wird unter physiologischen Bedingungen (abhängig von pH-Wert und Temperatur) der unveränderte Wirkstoff kontinuierlich und vorhersehbar freigesetzt.^[2]

Die Aminosäurensequenz ist:

LQEHPNARKY KGANKKGLSK GCFGLKLDRI GSMSGLGC

Zwei Cysteinreste in den Positionen 22 und 38 (unterstrichen) bilden eine Disulfidbrücke, wodurch ein zyklisches Peptid entsteht. Am Lysin in Position 26 (rot) sind über das Linkermolekül die mPEG-Ketten verbunden. Eine vergleichbare therapeutische Form des CNP ist Vosoritid, das seit 2021 zugelassen ist (seit 2023 für Patienten ab dem Alter von 4 Monaten) und täglich verabreicht wird.^[7]

Die TransCon-Technologie wird auch bei den Wirkstoffen Lonapegsomatropin (langwirksames Wachstumshormon bei Wachstumsstörungen von Kindern) und Palopegteriparatid (Behandlung des chronischem Hypoparathyreoidismus) verwendet.^[8][9]

Navepegritid entfaltet seine physiologischen und systemischen Effekte durch eine kontinuierliche Freisetzung von C-Typ-natriuretischem Peptid (CNP) und eine daraus resultierende dauerhafte systemische Exposition (t_1/2 ~120 Stunden). Das freigesetzte CNP aktiviert den Natriuretischen-Peptid-Rezeptor B (NPR-B) in verschiedenen Geweben und wirkt dadurch kontinuierlich der konstitutiv aktiven FGFR3-Signalübertragung, die der Achondroplasie zugrunde liegt, entgegen.^[2]

Im Knochengewebe ist CNP ein positiver Regulator des enchondralen Knochenwachstums, indem es über die Aktivierung von NPR-B die cGMP-Produktion stimuliert. Dies führt zur Hemmung des MAP-Kinase-Signalwegs downstream von FGFR3 und fördert die Differenzierung von Chondrozyten (Abb. 1).^{[10][11][12][13][14]}

Für das Muskelgewebe wird angenommen, dass CNP zusätzliche Effekte entfalten könnte, darunter eine Verbesserung der muskulären Ausdauer und Kraft. Diese Effekte gelten derzeit als hypothetisch und sind Gegenstand weiterer Untersuchungen.^[4][15][16]

Die ApproaCH-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase 2b-Studie, in der 84 Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren mit genetisch bestätigter Achondroplasie einmal wöchentlich 100 µg/kg Navepegritid oder Placebo subkutan erhielten. Der primäre Endpunkt war die annualisierte Wachstumsgeschwindigkeit (AGV) nach 52 Wochen. Die Studie zeigte, dass Navepegritid zu einer statistisch signifikant höheren AGV im Vergleich zu Placebo führte (Differenz 1,49 cm/Jahr; 95 % CI, 1,05–1,93; P < 0,001). Darüber hinaus wurden verbesserte radiografische Parameter der unteren Extremitäten (Femorotibialwinkel, mechanische Achsenabweichung, Fibula-zu-Tibia-Längenverhältnis) beobachtet. Zudem zeigten sich positive Veränderungen in patientenberichteten Ergebnissen, erfasst mithilfe des Achondroplasia Child Experience Measure (ACEM), ein standardisierter Fragebogen zur Bewertung körperlicher Funktionen und krankheitsbezogener Alltagserfahrungen bei Kindern mit Achondroplasie. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Navepegritid nicht nur das Längenwachstum, sondern auch Aspekte der Skelettausrichtung und der körperlichen Funktion verbessern kann.^[4]

In der offenen Verlängerungsphase der Studie konnten die beobachteten Effekte unter fortgesetzter Behandlung bestätigt werden. Die erhöhte annualisierte Wachstumsgeschwindigkeit blieb über einen Zeitraum von bis zu 104 Wochen erhalten. Kinder, die nach der Doppelblindphase von Placebo auf Navepegritid umgestellt wurden, zeigten ebenfalls eine Zunahme der Wachstumsgeschwindigkeit, die mit den zuvor unter aktiver Behandlung beobachteten Effekten vergleichbar war. Darüber hinaus deuten die Daten darauf hin, dass Verbesserungen in Körpergrößen-Z-Scores und Körperproportionen auch über 104 Wochen hinweg bestehen blieben.^[5]

In der ApproaCH-Studie wurde Navepegritid insgesamt gut vertragen. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Navepegritid war vergleichbar mit dem von Placebo, wobei die meisten unerwünschten Ereignisse (AEs) mild oder moderat waren und keine behandlungsbedingten schweren Nebenwirkungen auftraten. Zu den am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignissen gehörten Fieber, Infekte der oberen Atemwege, Mittelohrentzündungen, Erbrechen und Kopfschmerzen. Selten beobachtet wurden Reaktionen an der Injektionsstelle (ISRs) (0,41 ISRs pro Patientenjahr in Woche 52), diese waren überwiegend mild und vorübergehend und erforderten keine Anpassung der Behandlung. Auch die bei einmal täglich verabreichten CNP-Analoga beobachteten vorübergehenden Blutdruckabfälle (symptomatische Hypotonien), traten unter der Behandlung mit Navepegritid nicht auf.^[4][5][6]

Über bis zu 104 Wochen blieb das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil konsistent ohne neue Sicherheitssignale, bei gleichzeitig abnehmender Rate an Reaktionen an der Injektionsstelle (0,35 ISRs pro Patientenjahr in Woche 104).^[5]

In den USA wurde der Wirkstoff unter dem Handelsnamen Yuviwel im Februar 2026 von der FDA zur Erhöhung des Längenwachstums bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren mit Achondroplasie und offenen Epiphysen zugelassen.^[6]

Ein Zulassungsantrag bei der Europäischen. Arzneimittelagentur (EMA) ist anhängig (Stand Mai 2025).^[17]

1. ↑ INN Recommended List 89. In: www.who.int. 30. März 2023, abgerufen am 7. Mai 2026 (englisch). 
2. ↑ ^{a b c} Vibeke Miller Breinholt, Caroline E. Rasmussen, Per Holse Mygind, Mads Kjelgaard-Hansen, Frank Faltinger, Ana Bernhard, Joachim Zettler, Ulrich Hersel: TransCon CNP, a Sustained-Release C-Type Natriuretic Peptide Prodrug, a Potentially Safe and Efficacious New Therapeutic Modality for the Treatment of Comorbidities Associated with Fibroblast Growth Factor Receptor 3–Related Skeletal Dysplasias. In: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Band 370, Nr. 3, September 2019, S. 459–471, doi:10.1124/jpet.119.258251 (englisch). 
3. ↑ Vibeke Miller Breinholt, Per Holse Mygind, Eva Dam Christoffersen, Ying Zhang, Sho Ota, R. Will Charlton, Dorthe Viuff: Phase 1 safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics results of a long‐acting C‐type natriuretic peptide prodrug, TransCon CNP. In: British Journal of Clinical Pharmacology. Band 88, Nr. 11, November 2022, S. 4763–4772, doi:10.1111/bcp.15369, PMID 35481707, PMC 9796269 (freier Volltext) – (englisch). 
4. ↑ ^{a b c d} Ravi Savarirayan, Ciara McDonnell, Carlos A. Bacino, Daniel G. Hoernschemeyer, Janet M. Legare, M. Jennifer Abuzzahab, Paul L. Hofman, Philippe M. Campeau, Josep Maria de Bergua Domingo, Leanne M. Ward, Kevin Smit, Alden Smith, Meng Mao, Michael S. Ominsky, Lærke C. Freiberg, Aimee D. Shu, Hanne B. Hove: Once-Weekly Navepegritide in Children With Achondroplasia: The APPROACH Randomized Clinical Trial. In: JAMA Pediatrics. Band 180, Nr. 1, 2026, S. 18, doi:10.1001/jamapediatrics.2025.4771 (englisch). 
5. ↑ ^{a b c d} Ravi Savarirayan: Week 104 Results From the Pivotal ApproaCH Trial Open-Label Extension. Baltimore 10. März 2026 (englisch). 
6. ↑ ^{a b c d} Yuviwel Prescribing Information. (PDF) In: U.S. Food and Drug Administration. Februar 2026, abgerufen am 6. Mai 2026 (englisch). 
7. ↑ Voxzogo. In: www.ema.europa.eu. European Medicines Agency (EMA), 23. Juni 2021, abgerufen am 7. Mai 2026 (englisch). 
8. ↑ Fachinformation Yorvipath Injektionslösung im Fertigpen. In: Fachinfo. April 2025, abgerufen am 6. Mai 2026. 
9. ↑ Fachinformation Skytrofa Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone. In: Fachinfo. Februar 2025, abgerufen am 6. Mai 2026. 
10. ↑ William A Horton, Judith G Hall, Jacqueline T Hecht: Achondroplasia. In: The Lancet. Band 370, Nr. 9582, Juli 2007, S. 162–172, doi:10.1016/S0140-6736(07)61090-3 (englisch). 
11. ↑ Estera Rintz, Grzegorz Węgrzyn, Toshihito Fujii, Shunji Tomatsu: Molecular Mechanism of Induction of Bone Growth by the C-Type Natriuretic Peptide. In: International Journal of Molecular Sciences. Band 23, Nr. 11, 25. Mai 2022, S. 5916, doi:10.3390/ijms23115916, PMID 35682595, PMC 9180634 (freier Volltext) – (englisch). 
12. ↑ Pavel Krejci, Lisa Salazar, Tamara A. Kashiwada, Katarina Chlebova, Alena Salasova, Leslie Michels Thompson, Vitezslav Bryja, Alois Kozubik, William R. Wilcox: Analysis of STAT1 Activation by Six FGFR3 Mutants Associated with Skeletal Dysplasia Undermines Dominant Role of STAT1 in FGFR3 Signaling in Cartilage. In: PLOS ONE. Band 3, Nr. 12, 17. Dezember 2008, S. e3961, doi:10.1371/journal.pone.0003961, PMID 19088846, PMC 2597732 (freier Volltext) – (englisch). 
13. ↑ Akihiro Yasoda, Yasato Komatsu, Hideki Chusho, Takashi Miyazawa, Ami Ozasa, Masako Miura, Tatsuya Kurihara, Tomohiro Rogi, Shoji Tanaka, Michio Suda, Naohisa Tamura, Yoshihiro Ogawa, Kazuwa Nakao: Overexpression of CNP in chondrocytes rescues achondroplasia through a MAPK-dependent pathway. In: Nature Medicine. Band 10, Nr. 1, Januar 2004, S. 80–86, doi:10.1038/nm971 (englisch). 
14. ↑ Takashi Miyazawa, Yoshihiro Ogawa, Hideki Chusho, Akihiro Yasoda, Naohisa Tamura, Yasato Komatsu, Alexander Pfeifer, Franz Hofmann, Kazuwa Nakao: Cyclic GMP-Dependent Protein Kinase II Plays a Critical Role in C-Type Natriuretic Peptide-Mediated Endochondral Ossification. In: Endocrinology. Band 143, Nr. 9, September 2002, S. 3604–3610, doi:10.1210/en.2002-220307 (englisch). 
15. ↑ Mark A. Valentim, Aditya N. Brahmbhatt, A. Russell Tupling: Skeletal and cardiac muscle calcium transport regulation in health and disease. In: Bioscience Reports. Band 42, Nr. 12, 22. Dezember 2022, doi:10.1042/BSR20211997 (englisch). 
16. ↑ Julian C. Bachmann, Jeppe E. Kirchhoff, Julia E. Napolitano, Steve Sorota, William M. Gordon, Nicole Feric, Roozbeh Aschar‐Sobbi, Juan Lv, Zhiyou Cao, Ken Coppieters, Giulia Borghetti, Michael Nyberg: C‐type natriuretic peptide induces inotropic and lusitropic effects in human 3D‐engineered cardiac tissue: Implications for the regulation of cardiac function in humans. In: Experimental Physiology. Band 108, Nr. 9, September 2023, S. 1172–1188, doi:10.1113/EP091303 (englisch). 
17. ↑ Ascendis Submits Marketing Authorisation Application to the European Medicines Agency for TransCon® CNP for Treatment of Children with Achondroplasia, Pressemitteilung, 8. Oktober 2025.

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