Handzuš begann seine Karriere in seiner Heimatstadt beim SK Banská Bystrica. Seinen ersten Einsatz in der Herrenmannschaft hatte er in der Saison 1993/94 in der zweitklassigen 1. Liga der Slowakei. Während des NHL Entry Draft 1995 wurde er von den St. Louis Blues in der vierten Runde an 101. Stelle und im selben Jahr beim CHL Import Draft von den Olympiques de Hull als insgesamt 34. Spieler ausgewählt, verblieb aber in der Slowakei und spielte sowohl noch eine Saison für seinen Heimatverein, als auch eine weitere für den ŠKP PS Poprad.
Während des Lockouts in der NHL-Saison 2004/05 spielte Handzuš für den HKm Zvolen, mit dem er das Playoff-Finale der slowakischen Extraliga erreichte. Nach dem Ende des Streiks kehrte er nach Philadelphia zurück und wurde ein Jahr später an die Chicago Blackhawks abgegeben, die dafür Kyle Calder zu den Flyers transferierten. Nach acht Spielen für Chicago erlitt Handzuš jedoch einen Kreuzbandriss, so dass er den Rest der Saison 2006/07 verpasste. Da sein Vertrag mit den Blackhawks im Sommer 2007 auslief, unterschrieb er einen Vertrag als Free Agent bei den Los Angeles Kings.
Am 1. Juli 2011 unterzeichnete Handzuš einen Kontrakt für zwei Jahre bei den San Jose Sharks. Anfang April 2013 transferierten ihn diese zu den Chicago Blackhawks. Sein Einjahresvertrag wurde dort im Anschluss an die Saison 2013/14 nicht verlängert.
Anschließend kehrte Handzuš nach Europa zurück und wurde im Dezember 2014 vom HC 05 Banská Bystrica verpflichtet, für den er bereits während des Lockouts in der Saison 2012/13 gespielt hatte. Mit dem HC 05 gewann er 2017 die slowakische Meisterschaft. Aufgrund einer Handverletzung, die eine Operation nötig machte, verpasste er die komplette Spielzeit 2017/18. Er überbrückte diese Zeit als Traineraushilfe beim Deutschland Cup 2018 und für wenige Spiele beim HC 05 Banská Bystrica. Anschließend beendete er seine aktive Karriere.
(Legende zur Spielerstatistik: Sp oder GP = absolvierte Spiele; T oder G = erzielte Tore; V oder A = erzielte Assists; Pkt oder Pts = erzielte Scorerpunkte; SM oder PIM = erhaltene Strafminuten; +/− = Plus/Minus-Bilanz; PP = erzielte Überzahltore; SH = erzielte Unterzahltore; GW = erzielte Siegtore; 1Play-downs/Relegation; Kursiv: Statistik nicht vollständig)