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Melphalanflufenamid

Strukturformel
Strukturformel von Melflufen
Allgemeines
Freiname Melphalanflufenamid[1]
Andere Namen
  • Ethyl-4-[bis(2-chlorethyl)amino]-L-phenylalanyl-4-fluor-L-phenylalaninat (IUPAC)
  • Ethyl{(2S)-2-[(2S)-2-amino-3-{4-[bis(2-chlorethyl)amino]phenyl}propanamido]-3-(4-fluorphenyl)propanoat} (WHO)
Summenformel C24H30Cl2FN3O3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 380449-51-4
PubChem 9935639
ChemSpider 8111267
DrugBank DB16627
Wikidata Q27277739
Arzneistoffangaben
ATC-Code

L01AA10

Eigenschaften
Molare Masse 497,16 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar[2]
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Melphalanflufenamid (INN), Synonym Melflufen[3], Handelsname in Deutschland Pepaxti (Zulassungsinhaber: Oncopeptides; Handelsname in den USA Pepaxto, a.H.), ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Zytostatika. Es handelt sich um ein Peptid-Wirkstoff-Konjugat (PDC), das als Prodrug fungiert. Es erhielt am 17. August 2022 eine Zulassung durch die EU-Kommission für die Viertlinientherapie des multiplen Myeloms.

Eigenschaften

Melflufen ist ein Peptid-Wirkstoff-Konjugat,[4][5] das das Einbringen der alkylierenden Wirkkomponente Melphalan in Tumorzellen durch Bindung an einen lipophilen Peptidanteil verbessert. Chemisch handelt es sich um den Ethylester eines Dipeptids aus Melphalan und der in para-Stellung fluorierten Aminosäure L-Phenylalanin (L-Melphalanyl-L-p-fluorphenylalanin-Ethylester). Aufgrund der Lipophilie kann Melflufen schnell passiv über Diffusion in die Tumorzelle eindringen. Intrazellulär wird es durch die Aminopeptidase N, die von vielen Tumorzellen überexprimiert wird, unter Freisetzung von Melphalan gespalten.[6] Myelomzellen weisen häufig eine erhöhte Expression verschiedener Aminopeptidasen auf. Deshalb wird Melflufen bevorzugt in Tumorzellen aktiviert und dort angereichert.[7] Die Immunzellen, vor allem die für die Immuntherapie wichtigen T-Zellpopulationen haben eine geringe Expression von Peptidasen und weisen daher nur eine geringe Sensitivität gegenüber Melflufen auf.[8] Die hydrolytische Spaltung führt zur gesteigerten Freisetzung und Akkumulation von alkylierenden Wirkkomponenten in der Tumorzelle. Die alkylierende Aktivität führt zu einer Schädigung der DNA und Mitochondrien und in der Folge zur Apoptose der Zellen. Das klassische Melphalan besitzt diese selektive Aktivierung nicht.

Pharmazeutisch wird der Wirkstoff als Melphalanflufenamidhydrochlorid[9] eingesetzt. Es handelt sich um ein weißes bis leicht gelbliches Pulver, das in wässrigen Medien schwer löslich und gegenüber Hydrolyse anfällig ist.[10] Melphalanflufenamidhydrochlorid ist in verschiedenen Lösungsmitteln (z. B. Ethanol, Methanol) löslich.[10]

Anwendungsgebiet

Melflufen ist in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom angezeigt,[11] die zuvor mindestens drei Therapielinien erhalten haben, deren Erkrankung gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Mittel und einem monoklonalen CD38-Antikörper refraktär ist und die ein Fortschreiten der Erkrankung während oder nach der letzten Therapie gezeigt haben. Bei Patienten mit vorangegangener autologer Stammzelltransplantation sollte die Zeit bis zur Progression nach der Transplantation mindestens 3 Jahre betragen.

In der EU ist Melflufen seit August 2022 zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären multiplen Myeloms zugelassen.[12] Die Zulassung beruht auf den Daten der Studien HORIZON[13] und OCEAN.[14]

Die FDA hatte im Februar 2021 basierend auf den Daten der HORIZON-Studie für die USA eine beschleunigte Zulassung erteilt.[15] Die FDA kam im Sommer 2021 zu dem Schluss, dass die konfirmatorische OCEAN-Studie den für die Accelerated Approval erforderlichen klinischen Nutzen in der Subpopulation trotz längerem progressionsfreiem Überleben (PFS) gegenüber Pomalidomid nicht bestätigte. Zudem sah sie ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für die ursprünglich zugelassene Population. Darauf beantragte die FDA 2022 den Entzug der Marktzulassung.[16]

Die EMA bewertete dieselben Daten in einer enger definierten Patientenpopulation anders und erteilte eine reguläre Zulassung. Die EMA bewertete zusätzliche Analysen der OCEAN-Daten, definierte eine engere Indikation als die ursprüngliche US-Zulassung, und kam zu dem Schluss, dass in dieser selektierten Patientengruppe der Nutzen die Risiken überwiegt.[7][17][18]

Die Verabreichung erfolgt als intravenöse Infusion.[10]

Einzelnachweise

  1. ↑ INN Recommended List 67, World Health Organisation (WHO), 9. März 2012.
  2. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  3. ↑ Timothée Olivier, Vinay Prasad: The approval and withdrawal of melphalan flufenamide (melflufen): Implications for the state of the FDA. In: Translational Oncology. Band 18, April 2022, S. 101374, doi:10.1016/j.tranon.2022.101374, PMC 8866737 (freier Volltext).
  4. ↑ María-Victoria Mateos, Joan Bladé, Sara Bringhen, Enrique M. Ocio, Yvonne Efebera, Luděk Pour, Francesca Gay, Pieter Sonneveld, Joachim Gullbo, Paul G. Richardson: Melflufen: A Peptide-Drug Conjugate for the Treatment of Multiple Myeloma. In: Journal of Clinical Medicine. Band 9, Nr. 10, 27. September 2020, S. 3120, doi:10.3390/jcm9103120, PMID 32992506, PMC 7601491 (freier Volltext).
  5. ↑ Avoxa-Mediengruppe Deutscher Apotheker GmbH: Pepaxti: Melphalan-Konjugat beim Multiplen Myelom. Abgerufen am 30. Juni 2023.
  6. ↑ Eintrag zu Melphalan-flufenamid. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 6. April 2021.
  7. ↑ a b CHMP post-authorisation summary of positive opinion for Pepaxti (II-02). EMA/CHMP/405889/2023. In: European Medicines Agency. Amsterdam: European Medicines Agency, 14. September 2023, abgerufen am 6. Juli 2026 (englisch).
  8. ↑ Juho J. Miettinen, Romika Kumari, Gunnhildur Asta Traustadottir, Maiju-Emilia Huppunen, Philipp Sergeev, Muntasir M. Majumder, Alexander Schepsky, Thorarinn Gudjonsson, Juha Lievonen, Despina Bazou, Paul Dowling, Peter O`Gorman, Ana Slipicevic, Pekka Anttila, Raija Silvennoinen, Nina N. Nupponen, Fredrik Lehmann, Caroline A. Heckman: Aminopeptidase Expression in Multiple Myeloma Associates with Disease Progression and Sensitivity to Melflufen. In: Cancers. Band 13, Nr. 7, 26. März 2021, S. 1527, doi:10.3390/cancers13071527, PMID 33810334, PMC 8036322 (freier Volltext).
  9. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Melphalanflufenamidhydrochlorid: CAS-Nr.: 380449-54-7, EG-Nr.: 817-853-7, ECHA-InfoCard: 100.252.189, PubChem: 70675838, ChemSpider: 64854005, Wikidata: Q120177846.
  10. ↑ a b c Assessment Report Pepaxti, Europäische Arzneimittelagentur, 23. Juni 2022.
  11. ↑ Christian Hilscher: Multiples Myelom: Melphalanflufenamid (Pepaxti) EU-Zulassung. In: Arznei News. 18. August 2022, archiviert vom Original am 25. März 2023; abgerufen am 1. Juli 2023.
  12. ↑ Eintrag EU/1/22/1669 im EU-Register für Humanarzneimittel. Europäische Kommission; abgerufen am 3. Juli 2023.
  13. ↑ Paul G. Richardson, Albert Oriol, Alessandra Larocca, Joan Bladé, Michele Cavo, Paula Rodriguez-Otero, Xavier Leleu, Omar Nadeem, John W. Hiemenz, Hani Hassoun, Cyrille Touzeau, Adrián Alegre, Agne Paner, Christopher Maisel, Amitabha Mazumder, Anastasios Raptis, Jan S. Moreb, Kenneth C. Anderson, Jacob P. Laubach, Sara Thuresson, Marcus Thuresson, Catriona Byrne, Johan Harmenberg, Nicolaas A. Bakker, María-Victoria Mateos, on behalf of the HORIZON (OP-106) Investigators: Melflufen and Dexamethasone in Heavily Pretreated Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. In: Journal of Clinical Oncology. Band 39, Nr. 7, 2021, S. 757–767, doi:10.1200/JCO.20.02259, PMID 33296242, PMC 8078327 (freier Volltext).
  14. ↑ Fredrik H. Schjesvold, Meletios-Athanasios Dimopoulos, Sosana Delimpasi, Pawel Robak, Daniel Coriu, Wojciech Legiec, Luděk Pour, Ivan Špička, Tamas Masszi, Vadim Doronin, Jiri Minarik, Galina Salogub, Yulia Alekseeva, Antonio Lazzaro, Vladimir Maisnar, Gábor Mikala, Laura Rosiñol, Anna Marina Liberati, Argiris Symeonidis, Victoria Moody, Marcus Thuresson, Catriona Byrne, Johan Harmenberg, Nicolaas A. Bakker, Roman Hájek, Maria-Victoria Mateos, Paul G. Richardson, Pieter Sonneveld, OCEAN (OP-103) Investigators: Melflufen or pomalidomide plus dexamethasone for patients with multiple myeloma refractory to lenalidomide (OCEAN): a randomised, head-to-head, open-label, phase 3 study. In: The Lancet Haematology. Band 9, Nr. 2, Februar 2022, S. e98–e110, doi:10.1016/S2352-3026(21)00381-1, PMID 35032434.
  15. ↑ FDA-Approved Drugs, NDA 214383, abgerufen am 6. April 2021.
  16. ↑ FDA looks to pull approval for Oncopeptides' troubled multiple myeloma drug Pepaxto, Fierce Pharma, 8. Dezember 2022.
  17. ↑ Pepaxti: EPAR – Product Information (Summary of Product Characteristics). In: European Medicines Agency. Amsterdam: European Medicines Agency, 13. Januar 2025, abgerufen am 6. Juli 2026 (englisch).
  18. ↑ Pepaxti | European Medicines Agency (EMA). 21. Juni 2022, abgerufen am 17. Juli 2026 (englisch).

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