Crispell, die vom siebten Lebensjahr an Klavierunterricht hatte, studierte später klassisches Klavier an der Peabody Music School in Baltimore und dann bis zum Abschluss 1968 klassisches Piano und Komposition am New England Conservatory of Music. Nach einigen Jahren als Hausfrau und in einem medizinischen Beruf entdeckte sie die Jazzmusik durch Aufnahmen von John Coltrane, Cecil Taylor und anderen Musikern des zeitgenössischen Jazz wie Paul Bley oder Leo Smith. Seit 1977 wohnt sie in Woodstock, New York, wo sie sich an Karl BergersCreative Music Studio weiterbildete und dann auch unterrichtete. Mit dem Creative Music Orchestra besuchte sie 1978 erstmals Europa und hatte 1981 mit dessen Einspielung von Anthony BraxtonsComposition 98 ihr Plattendebüt.
Crispell tritt als Solistin und mit eigenen Gruppen auf; mit Harvey Sorgen entstand das Duoalbum Forest (2024). Sie ist auch als Interpretin der Musik zeitgenössischer Komponisten aufgetreten und hat Werke von John Cage, Pauline Oliveros, Robert Cogan, Pozzi Escot, Manfred Niehaus und Anthony Davis auf Tonträger eingespielt. Daneben hat sie Improvisationsworkshops und Lehrveranstaltungen an Hochschulen und Zentren in den USA, Europa, Kanada and Neuseeland durchgeführt. Crispell hat auch medienübergreifend mit Videokünstlern, Filmemachern, Tänzern und Dichtern zusammengearbeitet.
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