Von einer schweren Krankheit gezeichnet, ernannte Wilhelm 1908 seine Gemahlin zur Statthalterin im Großherzogtum, bevor Großherzogin Maria Anna am 13. November 1908 zur Regentin bestimmt wurde.[1] Dieses Amt bekleidete die Großherzogin bis zum Tod Großherzog Wilhelms am 25. Februar 1912, bevor sie eine zweite Regentschaft bis zur Volljährigkeit ihrer Tochter Großherzogin Marie-Adelheid am 15. Juni 1912 ausübte.
Großherzogin Maria Anna starb mit 81 Jahren 1942 in New York City, wo sie nach der deutschen Besetzung Luxemburgs Zuflucht gefunden hatte. Ihre letzte Ruhestätte befindet sich in der Krypta der Kathedrale von Luxemburg.
Nachkommen
Maria Anna und Großherzog Wilhelm IV. von Luxemburg hatten sechs Töchter: