John Witherspoon begann seine Showkarriere als Fotomodell für verschiedene Kaufhauskataloge. Er hat seine Karriere als Stand-up-Comedian mit zumeist komödiantisch angelegten Rollen in Film und Fernsehen kombiniert. Ab Ende der 1970er Jahre war er an mehr als 80 Film- und Fernsehproduktionen beteiligt und auch unter den Namen Johnny Witherspoon und Detroit John bekannt.
Bekannt wurde er für seine Rollen in den Kinofilmen Hollywood Shuffle (1987), Boomerang (1992) und Friday (1995) sowie der WB-Sitcom The Wayans Bros. aus den 1990er-Jahren. Für seine Rolle in der Comedyserie The Tracy Morgan Show wurde Witherspoon 2004 für den BET Comedy Award nominiert. In Nebenrollen wirkte er in einigen Kinokomödien von Eddie Murphy mit. Zudem lieh er der Figur Robert Freeman im Original der animierten Fernsehserie The Boondocks (2005 bis 2014) seine Stimme. Von 2014 bis zu seinem Tod stand er regelmäßig für die Comedyserie Black Jesus vor der Kamera.
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