Seine anspruchsvollsten Rollen spielte er unter der Regie von Alfred Hitchcock, zum einen in dem Spionagefilm Topas (1969), zum anderen in der schwarzen Komödie Immer Ärger mit Harry (1955) an der Seite von Shirley MacLaine und Edmund Gwenn. In Immer Ärger mit Harry, wo es um die Beseitigung einer im Wald gefundenen Leiche geht, spielte Forsythe den Kunstmaler Sam Marlowe. In Topaz agierte er in einer Nebenrolle als Auftraggeber des Titelhelden Frederick Stafford.
In den 1950er Jahren drehte Forsythe unter anderem auch die in Paris spielende Komödie Die große und die kleine Welt mit Olivia de Havilland und an der Seite von William Holden den zur Zeit des Amerikanischen Bürgerkriegs spielenden Western Verrat in Fort Bravo, in dem er Captain John Marsh aus der Südstaaten-Armee verkörperte, der mit seinen Männern aus einem Gefangenenlager ausbricht. 1969 spielte er in Happy End für eine Ehe von Richard Brooks den Ehemann von Jean Simmons, die für ihre Darstellung eine Oscar-Nominierung erhielt.
Ab den 1950er Jahren trat Forsythe wie viele andere seiner Kollegen wiederholt im Fernsehen auf, unter anderem 1962 in der Folge Der letzte Zeuge aus der Fernsehserie Alfred Hitchcock Presents. 1965 erhielt er seine eigene Serie, die John Forsythe Show.
Zwischen 1976 und 1981 wirkte er in einer weiteren Serie mit, allerdings unsichtbar: In Drei Engel für Charlie spielte er Charlie Townsend, den Chef der weiblichen Detektive, der seine Anweisungen per Telefon erteilt, ohne dass seine Angestellten ihn je zu Gesicht bekommen. Diese Rolle wiederholte Forsythe in den zwei auf der Serie basierenden Kinofilmen 3 Engel für Charlie (2000) und 3 Engel für Charlie – Volle Power (2003).
Forsythes bekannteste Rolle war die des Ölmagnaten Blake Carrington in der Fernsehserie Der Denver-Clan, von der zwischen 1981 und 1989 insgesamt 219 Folgen entstanden, in denen er durchweg mitwirkte. Außerdem spielte er dieselbe Rolle 1991 in dem zweiteiligen FernsehfilmDie Entscheidung, der die Handlung von Der Denver-Clan abschließen und bei Serienende offen gebliebene Fragen beantworten sollte. Im April 2006 trafen sich Forsythe und andere Hauptdarsteller von Der Denver-Clan zu einer „Reunion Show“ (Dynasty – Catfights and Caviar) in der Filoli-Mansion, um das 25-jährige Jubiläum der Serie zu feiern. Die Filoli-Mansion stellte bei Der Denver-Clan das Carrington-Anwesen dar.
