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Sie heiratete am 30. Oktober 1899 in Twickenham ihren Cousin Jean d’Orléans, duc de Guise (1874–1940), der nach dem Tod von Isabelles Bruder 1926 französischer Thronprätendent wurde. Das Paar hatte vier Kinder:
Isabelle starb am 21. April 1961 in Larache im Alter von 83 Jahren. Sie wurde neben ihrem Ehemann in der Königlichen Kapelle Saint Louis in Dreux bestattet.