Er war das zweite von fünf Kindern von Niccolò Spinola und Maddalena Doria. Er entstammte einer adligen genuesischen Familie, die der katholischen Kirche 13 Kardinäle bescherte.
Seine kirchliche Laufbahn begann mit einigen kleineren Ämtern an der Kurie in Rom, darunter von 1738 bis 1740 als Vizelegat in Bologna.
Am 15. März 1744 wurde Girolamo bei den Minoriten aufgenommen; am 19. und 22. März wurde er zum Subdiakon und Diakon geweiht; am 25. März 1744 wurde er zum Priester geweiht. In zehn Tagen hatte er alle Weihesakramente erhalten.
In den folgenden 15 Jahren bekleidete Girolamo wichtige Posten als Apostolischer Nuntius: ab 23. April 1744 in Köln, ab 22. Januar 1754 in der Schweiz und ab 8. November desselben Jahres in Spanien.
Als Kardinal bekleidete er verschiedene Ämter in der römischen Kurie; von 1761 bis 1768 war er päpstlicher Legat in Bologna und später in Ferrara. Er nahm an zwei Konklaven teil: an dem von 1769, das zur Wahl von Papst Clemens XIV. führte, und an dem von 1774–1775, aus dem Pius VI. als neuer Pontifex hervorging.
Kardinal Spinola starb am 22. Juli 1784 in Rom. Seine Gebeine ruhen in der Basilika Santa Cecilia in Trastevere.