Er war der Sohn des MedizinersErnst Platner (1744–1818) und fühlte sich zur Malerei berufen. Ernst Zacharias Platner erlernte diese Kunst in Leipzig, bei Adam Friedrich Oeser und setzte seine Studien in Dresden bzw. in Wien, bei Heinrich Friedrich Füger fort.[1] Im Jahre 1800 ließ er sich dauerhaft in Rom nieder. Er fertigte mehrere große Gemälde, eine „Lucretia“ die 1799 in Dresden ausgestellt wurde, eine „Verstoßung der Hagar“ und eine „Hagar mit Ismael in der Wüste“, die jedoch nur von mittelmäßiger Qualität waren, weshalb diese Betätigung nicht zur Bestreitung seines Lebensunterhalts ausreichte. Nebenbei beschäftigte sich Platner in Rom eingehend mit italienischer Geschichte und Kunstgeschichte.
Im Winter 1817/1818 besuchte der Buchhändler und Verleger Johann Friedrich Cotta Rom. Auf Empfehlung des preußischen Gesandten Barthold Georg Niebuhr gewann er Ernst Zacharias Platner, um das von Johann Jacob Volkmann verfasste Buch über Italien (zunächst den die Beschreibung Roms enthaltenden zweiten Teil) neu zu bearbeiten. Daraus wurde im Verein mit Christian Karl Josias von Bunsen und anderen Fachautoren das ab 1829 erschienene Standardwerk „Beschreibung der Stadt Rom“ (2 Bände), das im Vorwort ausführlich auf Platner und die Entstehungsgeschichte eingeht. Außerdem publizierte er eine Biografie des 1812 verstorbenen Malers Gottlieb Schick, die 2010 nochmals neu aufgelegt wurde.[2]
Ernst Zacharias Platner starb 1855 in Rom und wurde auf dem Campo Santo Teutonico, unterhalb der Kuppel des Petersdomes, beigesetzt. Sein Porträt-Epitaph, mit dem Hinweis „...gelehrter Beschreiber Roms“, ist dort erhalten. Daneben befindet sich der seines einzigen Sohnes Ferdinand Platner (1824–1896), welcher sich ebenfalls als Maler betätigte. Gertrud, eine der fünf Töchter, war verheiratet mit dem Maler Alexander Maximilian Seitz und wurde die Mutter des noch bekannteren Künstlers Ludwig Seitz, Direktor der Vatikanischen Galerien.
Der Rechtswissenschaftler Eduard Platner war sein Bruder.