Im Ersten Weltkrieg diente MacCarthy als Ambulanzfahrer in Frankreich und war zeitweise beim Geheimdienst British Naval Intelligence Department tätig. Ab 1913 schrieb er für den New Statesman Theaterkritiken. Zwischen 1920 und 1927 arbeitete er dort als Literarischer Herausgeber; unter anderem schrieb er eine wöchentlich veröffentlichte Kolumne, die er mit „Affable Hawk“ signierte. 1927 begann er für die BBC im noch jungen Medium Rundfunk Bücher zu rezensieren. 1928 wurde er Herausgeber von Life and Letters und Literaturkritiker der Sunday Times. Im Jahr 1951 wurde er zum Ritter geschlagen.[1][2]
MacCarthy und seine Frau Mary hatten zwei Söhne und eine Tochter, Rachel. Sie heiratete den Literaturhistoriker David Cecil; Ihr Sohn war der Schauspieler Jonathan Cecil. Mary und Desmond MacCarthy sind auf dem Friedhof „Parish of the Ascension Burial Ground“ in Cambridge begraben.