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Daraxonrasib

Strukturformel
Strukturformel von Daraxonrasib
Allgemeines
Freiname Daraxonrasib
Andere Namen
  • (1S,2S)-N-[(12M,4S,63S)-11-ethyl-12-{2-[(1S)-1-methoxyethyl]-5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl}-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-11H-8-oxa-1(5,3)-indola-6(1,3)-[1,2]diazinana-2(4,2)-[1,3]thiazolacycloundecaphan-4-yl]-2-methylcyclopropan-1-carboxamid
  • RMC-6236
Summenformel C44H58N8O5S
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 2765081-21-6
PubChem 164726578
Wikidata Q136659312
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Antineoplastika

Wirkmechanismus

KRAS-Inhibition

Eigenschaften
Molare Masse 811,06 g·mol−1
Aggregatzustand

fest[1]

Löslichkeit

löslich in Wasser[1]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1]

Achtung

H- und P-Sätze H: 302​‐​315
P: 264​‐​280​‐​301+312​‐​302+352​‐​332+313​‐​362+364[1]
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Daraxonrasib (RMC-6236; Hersteller: Revolution Medicines) ist ein Arzneistoff der KRAS-Inhibitoren, der gegen Tumoren mit Mutationen im KRas-Gen entwickelt wurde. Daraxonrasib wird derzeit von Revolution Medicines zur Behandlung fortgeschrittener solider Tumoren mit KRAS-G12X-Mutationen getestet, insbesondere des metastasierten duktalen Pankreasadenokarzinoms (PDAC).[2] Bauchspeicheldrüsenkrebs, der von allen soliden Tumoren die höchste Sterblichkeitsrate aufweist, weist eine KRAS-Mutationsrate von etwa 90 % auf.[3] RMC-6236 erhielt von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA den Status eines „Breakthrough Therapy“ (bahnbrechende Therapie).[4] In der EU ist es als Orphan-Arzneimittel eingestuft.[5]

Eigenschaften

Daraxonrasib ist ein oral wirksamer und multiselektiver RAS(ON)-Inhibitor. Im Gegensatz zu herkömmlichen RAS-Inhibitoren bindet es zunächst an das chaperonähnliche Protein Cyclophilin A, um einen Komplex zu bilden, der sich dann unabhängig von der treibenden Mutation an die aktive, GTP-gebundene Form von RAS anlagert. Diese Wechselwirkung blockiert die Bindung nachgeschalteter Effektoren und hemmt die onkogene Signalübertragung. Daraxonrasib wirkt als nicht-kovalenter Inhibitor, der ursprünglich aus Sanglifehrin A entwickelt wurde und über eine Cyclophilin-A-Bindungsregion sowie eine RAS-Bindungsregion verfügt, wodurch er als Gerüst für einen Tri-Komplex fungieren kann, der die RAS-Effektor-Bindungsstellen blockiert.[6] RMC-6236 zeigte eine starke Antikrebswirkung in RAS-abhängigen Zelllinien, insbesondere in solchen, die Mutationen am Codon 12 von KRAS aufweisen. Bemerkenswert ist, dass die orale Verabreichung von RMC-6236 im Tiermodell gut vertragen wurde und in Studien an Mäusen mit KRASG12X-Xenotransplantatmodellen bei verschiedenen Tumorarten zu einer deutlichen Tumorregression führte.[7]

Klinische Studien

Im Jahr 2026 wurde eine klinische Phase-3-Studie (RASolute 302) mit Daraxonrasib abgeschlossen, um die Wirksamkeit in der Behandlung des PDAC im Vergleich zur Standard-Chemotherapie zu bewerten. Die Studie erreichte alle primären und wichtigen sekundären Endpunkte, einschließlich des progressionsfreien Überlebens. Das Unternehmen berichtete im April 2026 in einer Pressemitteilung von einer medianen Überlebenszeit von 13,2 Monaten unter Daraxonrasib gegenüber 6,7 Monaten unter Standard-Chemotherapie. Das Sterberisikos wurde um 60 % gesenkt.[8] Die Ergebnisse wurden im Mai 2026 im New England Journal of Medicine publiziert.[9]

Die Daten einer offenen Phase-1/2-Studie zur Sicherheit wurden ebenfalls im Mai 2026 veröffentlicht.[10] Die Patienten mit RAS-mutiertem fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs wurden in Zweit- oder Mehrlinie mit Daraxonrasib behandelt. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 96 % der behandelten Patienten auf, darunter bei 30 % Ereignisse ab Schweregrad 3 (schwerwiegend oder medizinisch bedeutsam, jedoch nicht unmittelbar lebensbedrohlich). Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten, umfassten Hautausschlag, Durchfall, Übelkeit, Stomatitis oder Mukositis, Erbrechen und Müdigkeit.[10]

Commons: Daraxonrasib – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c d Datenblatt RMC-6236, ≥98% bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 13. Mai 2026 (PDF).
  2. ↑ James Cregg, Anne V. Edwards, Stephanie Chang, Bianca J. Lee, John E. Knox, Aidan C. A. Tomlinson, Abby Marquez, Yang Liu, Rebecca Freilich, Naing Aay, Yingyun Wang, Lingyan Jiang, Jingjing Jiang, Zhican Wang, Michael Flagella, David Wildes, Jacqueline A. M. Smith, Mallika Singh, Zhengping Wang, Adrian L. Gill, Elena S. Koltun: Discovery of Daraxonrasib (RMC-6236), a Potent and Orally Bioavailable RAS(ON) Multi-selective, Noncovalent Tri-complex Inhibitor for the Treatment of Patients with Multiple RAS-Addicted Cancers. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 68, Nr. 6, 27. März 2025, S. 6064–6083, doi:10.1021/acs.jmedchem.4c02314, PMID 40056080.
  3. ↑ Miriam Molina-Arcas, Amit Samani, Julian Downward: Drugging the Undruggable: Advances on RAS Targeting in Cancer. In: Genes. Band 12, Nr. 6, 10. Juni 2021, S. 899, doi:10.3390/genes12060899, PMID 34200676, PMC 8228461 (freier Volltext).
  4. ↑ Sava J: Daraxonrasib Earns FDA Breakthrough Status in Pancreatic Cancer. In: Targeted Oncology. 1. Juli 2025, abgerufen am 12. Mai 2026 (englisch).
  5. ↑ Eintrag EU/3/26/3227. In: Community Register of orphan medicinal products. Europäische Kommission, 20. April 2026, abgerufen am 13. Mai 2026 (englisch).
  6. ↑ Zonghui Ma, Mingxiang Zhou, Qiang Shen, Jia Zhou: RAS(ON) Therapies on the Horizon to Address KRAS Resistance: Highlight on a Phase III Clinical Candidate Daraxonrasib (RMC-6236). In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 68, Nr. 12, 26. Juni 2025, S. 12287–12292, doi:10.1021/acs.jmedchem.5c01441, PMID 40566958, PMC 12507178 (freier Volltext).
  7. ↑ Jingjing Jiang, Lingyan Jiang, Benjamin J. Maldonato, Yingyun Wang, Matthew Holderfield, Ida Aronchik, Ian P. Winters, Zeena Salman, Cristina Blaj, Marie Menard, Jens Brodbeck, Zhe Chen, Xing Wei, Michael J. Rosen, Yevgeniy Gindin, Bianca J. Lee, James W. Evans, Stephanie Chang, Zhican Wang, Kyle J. Seamon, Dylan Parsons, James Cregg, Abby Marquez, Aidan C. A. Tomlinson, Jason K. Yano, John E. Knox, Elsa Quintana, Andrew J. Aguirre, Kathryn C. Arbour, Abby Reed, W. Clay Gustafson, Adrian L. Gill, Elena S. Koltun, David Wildes, Jacqueline A. M. Smith, Zhengping Wang, Mallika Singh: Translational and Therapeutic Evaluation of RAS-GTP Inhibition by RMC-6236 in RAS-Driven Cancers. In: Cancer Discovery. Band 14, Nr. 6, 3. Juni 2024, S. 994–1017, doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0027, PMID 38593348, PMC 11149917 (freier Volltext).
  8. ↑ Mast J: Revolution Medicines touts ‘unprecedented’ data for pancreatic cancer pill. In: STAT. 13. April 2026, abgerufen am 12. Mai 2026 (amerikanisches Englisch).
  9. ↑ E. M. O’Reilly, Z. A. Wainberg, A. E. Hendifar, M. J. Borad, F. Pietrantonio, S. Pant, P. Hammel, C. Cremolini, G. A. Manji, P. E. Oberstein, I. Garrido-Laguna, C. Springfeld, N. S. Azad, M. Ueno, S. Y. Chui, Y. Zhang, H. Patel, Y. Lee, Z. Salman, B. M. Wolpin: Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. In: The New England Journal of Medicine. 31. Mai 2026, doi:10.1056/NEJMoa2605555, PMID 42223072 (Epub ahead of print).
  10. ↑ a b Brian M. Wolpin, Wungki Park, Ignacio Garrido-Laguna, Alexander Spira, Alexander Starodub, David Sommerhalder, Salman R. Punekar, Minal Barve, Meredith Pelster, Benjamin Herzberg, Nilofer S. Azad, Joel Randolph Hecht, Sai Hong Ignatius Ou, Tong Lin, Sumit Kar, Lin Tao, Rashmi Vora, Aparna Hegde, Kyaw Aung, David S. Hong: Daraxonrasib in Previously Treated Advanced RAS -Mutated Pancreatic Cancer. In: New England Journal of Medicine. Band 394, Nr. 18, 7. Mai 2026, S. 1790–1802, doi:10.1056/NEJMoa2505783.

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