Chiara Mastroianni war von 1990 bis 1992 mit dem Schauspieler Melvil Poupaud liiert. Sie hat einen Sohn (* 1996) aus einer Beziehung mit Pierre Torreton. Von 2002 bis 2005 war sie mit dem französischen SängerBenjamin Biolay verheiratet, mit dem sie eine Tochter hat (* 2003).
Mastroianni wirkte auch in internationalen Produktionen mit. So war sie z. B. in der US-amerikanischen Komödie Prêt-à-Porter zusammen mit ihrem Vater sowie Sophia Loren, Julia Roberts und vielen weiteren Stars zu sehen.
In den folgenden Jahren arbeitete sie mit renommierten Regisseuren des französischen Films wie Xavier Beauvois, Raúl Ruiz oder Manoel de Oliveira, sie wirkte aber auch in zahlreichen Werken junger Regisseure und in Independentproduktionen mit.
2003 war sie in dem Regiedebüt Eher geht ein Kamel durchs Nadelöhr… ihrer Freundin Valeria Bruni Tedeschi zu sehen. In dem preisgekrönten Erstlingswerk verkörperte sie die Schwester der Hauptfigur, das Model Bianca, das deutliche Züge von Bruni Tedeschis leiblicher Schwester Carla Bruni trägt.
In dem 2008 als bester Animationsfilm für den Oscar nominierten biografischen Zeichentrickfilm Persepolis von Marjane Satrapi spricht Mastroianni die junge Autorin, die erzählt, wie sie als junges Mädchen den Golfkrieg erlebt und als Erwachsene schließlich den Iran für immer verlassen hat.
