Celio Piccolomini wurde 1609 in Siena als ältestes Kind von Alessandro Piccolomini und Lucreazia Ugurgieri geboren.
Nach seinem Studium zog er nach Rom und praktizierte zunächst als Anwalt. Unter Papst Urban VIII. erhielt er das Amt eines Auditors an der Apostolischen Kammer. Unter der Schirmherrschaft von Kardinal Alessandro Bichi erhielt er verschiedene Ämter in der Kurie und wurde als Delegierter zum König von Frankreich gesandt, um ihn über den Stand des Friedensvertrags von Italien zu informieren. Es folgten Ämter als Geheimer Kammerherr von Papst Alexander VII. und Kanoniker im Petersdom.
Zunächst wurde er als außerordentlicher Nuntius nach Frankreich gesandt, um die Friedensverhandlungen mit Spanien zu fördern und Ungarn im Krieg mit den Türken zu unterstützen. Am 27. Oktober 1663 wurde er zum Nuntius von Frankreich bestellt und behielt dieses Amt bis August 1663. Piccolomini wurde im September 1662 abrupt von der französischen Gesandtschaft zurückberufen und ging zunächst nach Chambery. Dies geschah wegen eines Zwischenfalls zwischen der Familie des französischen Botschafters in Rom und korsischen Soldaten am 20. August 1662, bei denen es einige Verwundete gab und der Diener des Herzogs getötet wurde.
Celio Piccolomini verstarb am 24. Mai 1681 in Siena. Seine Bestattung erfolgte im Dom von Siena vor dem Altar der Heiligen Katharina von Siena, in der Gruft der Familie Avveduti.