Nach seinem Abschluss, im Jahr 1981, besuchte Whitford die renommierte Juilliard School, und erlangte so sein Diplom. Kurz danach, 1985, gab er sein Filmdebüt in einer Episode der Fernsehserie Der Equalizer. Seitdem bewies Whitford oft Geschick mit der Auswahl seiner Filme, die zum Teil noch heute sehr bekannt sind.
Zwischen 1999 und 2006 stand er als einer der Hauptdarsteller der Politserie The West Wing – Im Zentrum der Macht vor der Kamera und erhielt unter anderem drei Golden-Globe- und drei Emmynominierungen. Einen Emmy gewann Whitford im Jahr 2001. Auch schrieb er für zwei Episoden von The West Wing die Drehbücher.
2015 wurde Whitford mit einem Emmy Award in der Kategorie Bester Gastdarsteller in einer Comedyserie für sein Mitwirken in der Fernsehserie Transparent ausgezeichnet.[1] Einen weiteren Emmy gewann er 2019 für die Gastrolle des Commander Joseph Lawrence in der Serie The Handmaid’s Tale – Der Report der Magd.
Whitford war von 1992 bis zur Scheidung 2010 mit der Filmschauspielerin Jane Kaczmarek verheiratet.[2] Aus der Ehe gingen drei Kinder hervor.
