Durch ihre Rollen in American Beauty (1999) und The West Wing erlangte sie größere Bekanntheit. Die Verkörperung der Pressesprecherin C.J. Cregg in The West Wing brachte ihr zwischen 1999 und 2006 vier Emmys ein. Zuvor war sie unter anderem auch als Theaterschauspielerin am Broadway aktiv. Janney spielte zudem in der Filmbiografie I, Tonya (2017) mit und wurde dafür mit einem Oscar in der Kategorie Beste Nebendarstellerin ausgezeichnet.
Insgesamt wurde Janney in ihrer Karriere mit einem Oscar, einem Golden Globe Award sowie sieben Emmys ausgezeichnet.
Ihre erste Filmrolle spielte Janney an der Seite von Sandra Bullock in der Komödie Youngsters – Die Brooklyn Gang aus dem Jahr 1989. Ihre Rolle im Filmdrama Big Night (1996) von Campbell Scott und Stanley Tucci brachte ihr im Jahr 1997 eine Nominierung für den Chlotrudis Award. Im Abenteuerfilm Sechs Tage, sieben Nächte (1998) spielte sie die Rolle von Marjorie, der Chefin von Robin Monroe (Anne Heche).
Janney spielte von 1997 bis 1998 neben Anthony LaPaglia am Broadway in dem Theaterstück A View From the Bridge von Arthur Miller. Für ihre Rolle erhielt sie einen Drama League Award und war für einen Tony Award nominiert.
In den Jahren 1999 bis 2006 spielte Janney in der Fernsehserie The West Wing – Im Zentrum der Macht die Rolle der Pressesprecherin des Weißen HausesC.J. Cregg. Für diese Rolle wurde sie in den Jahren 2001, 2002, 2003 und 2004 für einen Golden Globe Award nominiert. In den Jahren 2000, 2001, 2002 und 2004 gewann sie einen Emmy, für den sie außerdem 2003 und 2006 nominiert wurde. Im Jahr 2001 erhielt sie einen Golden Satellite Award und 2003 eine Nominierung für den gleichen Preis. In den Jahren 2001 und 2002 erhielt sie einen Screen Actors Guild Award; in den Jahren 2003, 2004, 2005 und 2006 war sie für den Screen Actors Guild Award nominiert. Im Jahr 2000 war sie für den Television Critics Association Award und für den Viewers for Quality Television Award nominiert. 2001 war sie für die TV Guide Awards, 2002 für einen AFI TV Award nominiert.
Für ihre Rollen in Mom und Masters of Sex erhielt sie 2014 jeweils einen Emmy als beste Nebendarstellerin in einer Comedyserie und als beste Gastdarstellerin in einer Dramaserie. 2015 wurde sie in beiden Kategorien erneut für den Emmy nominiert und gewann in der Kategorie beste Nebendarstellerin in einer Comedyserie ihren siebten Preis. Der bisherige Höhepunkt in ihrer Filmkarriere stellte sich mit der Filmbiografie I, Tonya (2017) ein. Für ihre Nebenrolle als exzentrische Eiskunstlauf-Mutter LaVona Golden wurde sie u. a. 2018 mit dem Oscar und Golden Globe Award ausgezeichnet.
Filmografie (Auswahl)
1989: Youngsters – Die Brooklyn Gang (Who Shot Patakango?)
