Kozani blev oprettet som et præfektur (græsk: Νομός Κοζάνης) i 1915. Som en del af Kallikratis-regeringsreformen i 2011 blev den regionale enhed Kozani oprettet ud af det tidligere præfektur som havde samme udstrækning som den nuværende regionale enhed. Samtidig blev kommunerne omorganiseret.[1] Kommunen Servia-Velventos blev opdelt i kommunerne Servia og Velventos i 2019.[2]
Kozani har været et velstående område i løbet af sin historie. Dets købmænd er kendt for at have domineret handelen på Balkanhalvøen og udvidet deres handelsaktiviteter mod nord og langs Donau. I dag er Kozani er stadig blandt de mest velstående områder i den græske provins, men af en anden grund, dens rige minedrift og afledt industri. Kozani producerer brunkul, som er hovedkilden til den elektriske energi der produceres i Grækenland, kvælstof, som forarbejdes til gødning, og chrom. Der var også en asbestmine, der forblev i drift indtil midten af 1990'erne, som nu er indstillet. I den regionale enhed Kozani er der også den kunstige sø og dæmningen Polyfytosdæmningen , som yderligere bidrager til elproduktionen i Grækenland. Regionens enorme industrielle fremskridt på kort tid har rejst bekymringer blandt miljøforkæmpere.