Alfa Romeo 159 var som standard udstyret 7 airbags. Heraf fører og passagerairbag, samt side og gardinairbags i begge sider af bilen, og en knæairbag i førersiden. Blandt aktive sikkerhedssystemer, var bilen udstyret med Elektronisk stabilitetsprogram. Bilen blev i 2006kollisionstestet af Euro NCAP, som i tre kategorier bedømmer sikkerheden på et skala fra 1 til 5. Topkarakteren gjorde, at man dengang betegnede bilen som værende blandt de sikreste i klassen.
Benzinmotorerne på 1,8, 1,9 og 2,2 liter benyttede sig af en del GM-dele, mens 3,2 V6'eren var en Alfa Romeo-motor undtagen blokken, som var en Fiat/GM-konstruktion. Derimod var 1750 TBi en helt igennem ny konstruktion fra Fiat/Alfa Romeo og benyttes også i forskellige bilmodeller fra Fiat og Alfa Romeo.
Dieselmotorerne på 1,9 og 2,4 liter var opgraderede versioner af Fiats dieselmotorer. Præcis samme versioner af 1,9'eren blev benyttet i Saab 9-3 og 9-5.
Platformmæssigt byggede 159'eren på den delvis i Pixbo udviklede GM/Fiat/Alfa Premium-platform.
Motorprogrammet er løbende blevet opdateret. Både 1,8'eren og V6'eren udgik i 2010, og eneste tilbageværende benzinmotor i 159 var til sidst 1750 TBi med 200 hk. Også begge dieselmotorerne på 1,9 og 2,4 liter blev i 2010 afløst af en ny dieselmotor på 2,0 liter, som fandtes i to versioner med 136 og 170 hk.
