Rex Walheim byl vybrán do NASA v roce 1996. Po dvouletém výcviku získal kvalifikaci letového specialisty. Stal se 413. člověkem ve vesmíru. Poprvé letěl do vesmíru v roce 2002 jako člen mise STS-110, jejímž cílem byla doprava a montáž nosníku S-0 na Mezinárodní vesmírnou stanici. Rex Walheim při ní uskutečnil dva výstupy do vesmíru (EVA).
Podruhé startoval na misi STS-122, která dopravila k ISS evropský laboratorní modul (Columbus). Rex Walheim uskutečnil tři výstupy do vesmíru (EVA). V roce 2011 letěl na misi STS-135, jejímž cílem bylo zásobování ISS. Současně to byl poslední let raketoplánu.