Palác byl vybudován v průběhu 17. století podle návrhů stavitele Carla Maderny na ruinách staré pevnosti a částečně i základech paláce císaře Domitiana. Před průčelím paláce se nachází malé náměstí, v roce 1870 (po likvidaci Papežského státu italskými vojsky) přejmenované na náměstí Svobody (it. Piazza della Libertà). V letech 1870–1929 nebyl palác využíván.
Za druhé světové války se exteritoriální status paláce velmi osvědčil, na příkaz Pia XII. byl palác přeměněn v útočiště uprchlíků skrývajících se před nacisty. Podle Dalina zde nalezly úkryt minimálně tři tisíce Židů, které správa paláce ubytovala a poskytovala jim košer stravu. Některým ženám se zde narodily děti, jako improvizovaný porodní sál jim posloužily soukromé komnaty Pia XII.[1]
